Studie von Marizomib mit Temozolomid und Strahlentherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem Hirntumor

Gliome machen etwa 80 % der primären bösartigen Tumore im Zentralnervensystem (ZNS) aus, wobei bösartige Gliome des WHO-Grads IV (G4 MG; einschließlich Glioblastom und Gliosarkom) die Mehrheit der Gliome ausmachen und im Wesentlichen unheilbar sind. Derzeit sind nur chirurgische Resektion und Strahlentherapie (RT) mit begleitendem und adjuvantem Temozolomid (TMZ) Standardbehandlungsstrategien für neu diagnostizierte G4-MG. Die Resistenz gegen Chemotherapie und RT führt jedoch zu einer hohen Rezidivrate mit einer medianen Überlebenszeit von ~15-16 Monaten. Da für die Zugabe von Bevacizumab (BEV) zu TMZ und RT (Chinot 2014) bei neu diagnostizierter G4-MG kein Überlebensvorteil nachgewiesen werden konnte, müssen alternative vielversprechende Prüfsubstanzen getestet werden.

Die Ausrichtung auf das Proteasom ist ein gut validiertes Ziel für die Behandlung des multiplen Myeloms (MM), und präklinische Beweise deuten darauf hin, dass die Ausrichtung auf das Proteasom in Gliomzellen eine signifikante Antitumoraktivität zeigt. Die Proteasom-Aktivität ist in von Patienten stammendem Glioblastom (GBM)-Gewebe im Vergleich zu normalem menschlichem Gehirn erhöht. Wichtig ist, dass präklinische Beweise zeigen, dass die Proteasom-Hemmung GBM-Zelllinien für Bestrahlung und TMZ sensibilisiert. Darüber hinaus führte die Kombination von Bortezomib (BTZ, einer von drei Proteasom-Inhibitoren [PI], die derzeit für die Behandlung von MM zugelassen sind) mit TMZ zu einem synergistischen Glioblastom-Zelltod in vitro, und BTZ reduziert das Überleben von Glioblastomzellen in vitro in empfindlichen und resistenten Zelllinien zu TMZ.

Trotz der Aktivität gegen GBM-Zellen in vitro passiert BTZ nicht die Blut-Hirn-Schranke und hat sich daher in Tiermodellen und in der Klinik als unwirksam erwiesen. Im Gegensatz dazu besitzt Marizomib (MRZ) – ein potenter und irreversibler 20S-PI – die einzigartige Eigenschaft unter den PIs, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, wie in früheren klinischen Studien gezeigt wurde. Diese Daten veranlassten die Untersuchung der Kombination von MRZ und BEV in einer laufenden klinischen Studie bei Patienten mit rezidivierender G4-MG. Im Dosiseskalationsteil dieser laufenden Studie (MRZ-108) erhielten 12 Patienten 3 Wochen lang einmal wöchentlich MRZ (0,55, 0,7 und 0,8 mg/m2 intravenös (IV) über 10 Minuten infundiert) und mit eingeschaltetem BEV Wochen 1 und 3 (10 mg/kg IV) eines 28-Tage-Zyklus. Im April 2016 waren von diesen 12 Patienten 7 länger als 4 Monate in der Studie – 5 mit partiellem Ansprechen (darunter 2 Patienten ohne radiologischen Nachweis eines Tumors bei 2 oder mehr aufeinanderfolgenden MRT-Scans) und 2 Patienten, deren bestes Ansprechen stabil war Krankheit. Vier dieser 12 Patienten wurden über 6 Monate behandelt, 3 von ihnen bleiben in der Studie. Die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) von MRZ wurde auf 0,8 mg/m2 festgelegt. Derzeit wurde eine Erweiterungskohorte von 24 Patienten in den Phase-2-Teil der Studie aufgenommen. Die nächste Phase umfasst die Behandlung mit MRZ allein (kein BEV) bei Patienten mit rezidivierender G4-MG und hat im zweiten Quartal 2016 mit der Aufnahme von Patienten begonnen.

Zusammengenommen bieten die nachgewiesene Aktivität von PIs in präklinischen Gliommodellen und die synergistische Aktivität von PIs mit TMZ auf Glioblastomzellen zusammen mit der Fähigkeit von MRZ, auf das ZNS zuzugreifen, eine überzeugende Begründung für die Bewertung des therapeutischen Nutzens der Kombination von MRZ mit TMZ bei Patienten mit G4 MG, für die derzeit keine gehirnpenetrierenden Optionen zur Proteasom-Hemmung verfügbar sind.

Erst kürzlich hat die FDA ein neuartiges Behandlungsgerät zugelassen, das Tumorbehandlungsfelder (Optune) zusätzlich zur Standardbehandlung RT und TMZ als Option zur Standardbehandlung verwendet. Es hat sich gezeigt, dass Optune sowohl das progressionsfreie als auch das Gesamtüberleben bei GBM-Patienten signifikant verbessert. Eine weitere Kohorte von 12 Patienten wird mit Optune in Kombination mit MRZ und TMZ behandelt. In Nordamerika wird der Optune-Arm nur für die US-Studienzentren und nicht für die kanadischen Studienzentren angeboten.