Marizomib联合替莫唑胺联合放疗治疗初诊脑癌患者的研究
Marizomib 联合替莫唑胺和放疗治疗新诊断 WHO IV 级恶性神经胶质瘤患者的 1b 期、多中心、开放标签研究
研究概览
详细说明
胶质瘤约占中枢神经系统 (CNS) 原发性恶性肿瘤的 80%，其中 WHO IV 级恶性胶质瘤（G4 MG；包括胶质母细胞瘤和胶质肉瘤）占胶质瘤的大部分，并且基本上无法治愈。 目前只有手术切除和放疗 (RT) 伴随和辅助替莫唑胺 (TMZ) 是新诊断的 G4 MG 的标准护理治疗策略。 然而，对化疗和放疗的耐药性导致高复发率，中位生存期约为 15-16 个月。 由于在新诊断的 G4 MG 中将贝伐珠单抗 (BEV) 添加到 TMZ 和 RT (Chinot 2014) 中没有显示出生存优势，因此需要测试替代的有希望的研究药物。
靶向蛋白酶体是治疗多发性骨髓瘤 (MM) 的一个经过充分验证的靶点，临床前证据表明靶向神经胶质瘤细胞中的蛋白酶体显示出显着的抗肿瘤活性。 与正常人脑相比，患者来源的胶质母细胞瘤 (GBM) 组织中的蛋白酶体活性升高。 重要的是，临床前证据表明蛋白酶体抑制作用使 GBM 细胞系对辐射和 TMZ 敏感。 此外，硼替佐米（BTZ，目前批准用于治疗 MM 的三种蛋白酶体抑制剂 [PI] 之一）与 TMZ 的组合在体外导致胶质母细胞瘤细胞协同死亡，并且 BTZ 降低神经胶质瘤细胞在体外敏感和耐药细胞系中的存活率到TMZ。
尽管 BTZ 在体外具有抗 GBM 细胞的活性，但它不能穿过血脑屏障，因此已在动物模型和临床中证明无效。 相比之下，marizomib (MRZ) - 一种有效且不可逆的 20S PI 在 PI 中具有独特的属性，可以穿过血脑屏障，如先前的临床研究所示。 这些数据促使在一项针对复发性 G4 MG 患者的正在进行的临床试验中检查 MRZ 和 BEV 的组合。 在这项正在进行的研究 (MRZ-108) 的剂量递增部分，12 名患者每周一次接受 MRZ 给药，持续 3 周（0.55、0.7 和 0.8 mg/m2 静脉输注 (IV) 超过 10 分钟），并使用 BEV 28 天周期的第 1 周和第 3 周（10 mg/kg IV）。 截至 2016 年 4 月，在这 12 名患者中，有 7 名患者的研究时间超过 4 个月 - 5 名患者出现部分反应（包括 2 名患者在 2 次或更多次连续 MRI 扫描中没有肿瘤的放射学证据）和 2 名患者的最佳反应稳定疾病。 这 12 名患者中有 4 名接受了超过 6 个月的治疗，其中 3 名仍在研究中。 MRZ 的推荐第 2 阶段剂量 (RP2D) 被确定为 0.8 mg/m2。 目前，24 名患者的扩展队列已被纳入该研究的第 2 阶段部分。 下一阶段涉及单独使用 MRZ（无 BEV）治疗复发性 G4 MG 患者，并已于 2016 年第二季度开始招募患者。
总之，PIs 在临床前胶质瘤模型中的活性、PIs 与 TMZ 对胶质母细胞瘤细胞的协同活性，以及 MRZ 进入 CNS 的能力，为评估 MRZ 与 TMZ 联合治疗的疗效提供了令人信服的理由在 G4 MG 患者中，目前没有针对蛋白酶体抑制的脑渗透选择。
最近，FDA 批准了一种新型治疗设备，使用肿瘤治疗场 (Optune) 作为标准治疗的一种选择，除了标准护理 RT 和 TMZ。 Optune 已被证明可以显着改善 GBM 患者的无进展生存期和总生存期。 另外 12 名患者将接受 Optune 联合 MRZ 和 TMZ 治疗 在北美，Optune 臂仅在美国试验地点提供，不在加拿大试验地点提供。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Ontario
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2M9
- Princess Margaret Cancer Centre
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Zurich、瑞士、8091
- University of Zurich Hospital
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California
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La Jolla、California、美国、92037
- University of California San Diego Medical Center
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Orange、California、美国、92868
- UC Irvine
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Santa Monica、California、美国、90404
- John Wayne Cancer Center Outpatient Clinic
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Northwestern Center for Clinical Research
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North Carolina
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Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke Cancer Center
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Pennsylvania
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Hershey、Pennsylvania、美国、17033
- Pennsylvania State University College of Medicine
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 签署知情同意书
- 在签署知情同意书时分配给 Optune™ 的男性和女性年龄≥ 18 岁或年龄≥ 22 岁。
- 组织学证实新诊断的G4 MG
- Karnofsky 绩效状态 (KPS) 得分 ≥ 70%
- 对于伴随治疗：在第一次 MRZ 给药前 8 周之前进行过肿瘤切除或活检
- 对于辅助治疗：手术引起的所有 AE 必须已解决为 NCI-CTCAE（v。 4.03) 等级 ≤ 1
- 在第一次机读区给药前 14 天内皮质类固醇剂量稳定或减少
- 对于伴随治疗：之前未使用 MRZ 或任何其他 PI，包括 BTZ、carfilzomib (CFZ) 或 ixazomib (IXZ)
- 对于辅助治疗：之前未使用 BTZ、CFZ 或 IXZ 进行治疗
- 研究药物首次给药前 4 周内未使用研究药物
- 足够的血液学、肾和肝功能
- 患者必须在入组前至少 14 天没有癫痫发作，接受 AED 治疗的患者必须在入组前至少 14 天服用稳定剂量
- 没有已知的 HIV 感染、慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染；没有任何其他可能影响口服药物摄入的严重疾病
- 具有适合测量蛋白酶体活性和生物标志物状态的存档肿瘤组织的患者必须允许访问和测试组织。 没有存档肿瘤组织的患者有资格进入剂量递增阶段，但不适用于研究的剂量扩展阶段
- 对于有生育能力的女性和有生育能力伴侣的男性，患者必须同意在治疗期间和最后一次研究治疗后一个月采取避孕措施
- 愿意并能够遵守研究访问时间表和其他协议要求
排除标准：
- 可能干扰研究结果的联合用药或伴随疗法
- 6个月内有血栓性或出血性中风或心肌梗塞病史
- 脑肿瘤的其他化疗或抗肿瘤治疗（本方案纳入标准要求的治疗除外）
- 怀孕或哺乳
- 不受控制的并发疾病会限制对研究要求的依从性，或与显着免疫功能低下状态相关的疾病
- 在 ≤ 3 年内需要治疗的已知其他既往/当前恶性肿瘤，以治愈为目的治疗的有限疾病除外
- 根据研究者或内侧监测员的判断，任何混淆解释研究数据能力的合并症
- 对于参加 Optune™ 辅助治疗的患者，如果患者年龄 < 22 岁、植入有源医疗设备、颅骨缺损、头部有子弹碎片、对导电水凝胶敏感、头皮状况可能会干扰，则被排除在外佩戴设备或非幕上 GBM。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第一阶段：伴随治疗
机读区 + TMZ + RT 完成伴随治疗的患者可以继续接受辅助治疗。 |
MRZ 剂量范围为 0.55 至 1.2 mg/m2，在伴随治疗期间的第 1、8、15、29 和 36 天静脉注射超过 10 分钟。 MRZ 剂量范围为 0.55 至 1.2 mg/m2，在辅助治疗期间每 28 天在第 1、8、15 天静脉注射 10 分钟。 在 MRZ 输注之前，将进行静脉补液。
其他名称：
TMZ 将每天给药一次，每周 7 天，持续 6 周，从第 1 天开始，在伴随治疗期间的剂量为 75 mg/m2。 TMZ 将在每个周期的第 1-5 天每天给药一次，辅助治疗期间的剂量范围为 150 至 200 mg/m2。
其他名称：
局部放疗将每天一次，每周 5 天，在 6 周内进行 30 次剂量，总剂量为 60 Gy，从伴随治疗期间的第 1 天开始。
其他名称：
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实验性的：第一阶段：辅助治疗
机读区 + TMZ
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MRZ 剂量范围为 0.55 至 1.2 mg/m2，在伴随治疗期间的第 1、8、15、29 和 36 天静脉注射超过 10 分钟。 MRZ 剂量范围为 0.55 至 1.2 mg/m2，在辅助治疗期间每 28 天在第 1、8、15 天静脉注射 10 分钟。 在 MRZ 输注之前，将进行静脉补液。
其他名称：
TMZ 将每天给药一次，每周 7 天，持续 6 周，从第 1 天开始，在伴随治疗期间的剂量为 75 mg/m2。 TMZ 将在每个周期的第 1-5 天每天给药一次，辅助治疗期间的剂量范围为 150 至 200 mg/m2。
其他名称：
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实验性的：第 2 阶段：剂量扩展
MRZ + TMZ + RT 之后是 MRZ + TMZ 在第 2 阶段（剂量扩展）：至少 12 名至多大约 18 名额外的可评估患者将被纳入一个队列，其中伴随治疗（MRZ + TMZ + RT）之后是辅助治疗（MRZ + TMZ）以确认剂量递增（第 1 阶段）中确定的每种治疗方案的 MTD，并评估推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D) 的初步活性。 |
MRZ 剂量范围为 0.55 至 1.2 mg/m2，在伴随治疗期间的第 1、8、15、29 和 36 天静脉注射超过 10 分钟。 MRZ 剂量范围为 0.55 至 1.2 mg/m2，在辅助治疗期间每 28 天在第 1、8、15 天静脉注射 10 分钟。 在 MRZ 输注之前，将进行静脉补液。
其他名称：
TMZ 将每天给药一次，每周 7 天，持续 6 周，从第 1 天开始，在伴随治疗期间的剂量为 75 mg/m2。 TMZ 将在每个周期的第 1-5 天每天给药一次，辅助治疗期间的剂量范围为 150 至 200 mg/m2。
其他名称：
局部放疗将每天一次，每周 5 天，在 6 周内进行 30 次剂量，总剂量为 60 Gy，从伴随治疗期间的第 1 天开始。
其他名称：
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实验性的：Optune 臂
机读区 + TMZ + Optune
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MRZ 剂量范围为 0.55 至 1.2 mg/m2，在伴随治疗期间的第 1、8、15、29 和 36 天静脉注射超过 10 分钟。 MRZ 剂量范围为 0.55 至 1.2 mg/m2，在辅助治疗期间每 28 天在第 1、8、15 天静脉注射 10 分钟。 在 MRZ 输注之前，将进行静脉补液。
其他名称：
TMZ 将每天给药一次，每周 7 天，持续 6 周，从第 1 天开始，在伴随治疗期间的剂量为 75 mg/m2。 TMZ 将在每个周期的第 1-5 天每天给药一次，辅助治疗期间的剂量范围为 150 至 200 mg/m2。
其他名称：
每天佩戴肿瘤电场治疗装置 ≥ 18 小时。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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确定联合治疗（MRZ + TMZ + RT）和辅助治疗（MRZ + TMZ）的 MRZ 最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 2 期剂量 (RP2D)
大体时间：42 天伴随治疗和 28 天周期 1 辅助治疗
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评估每个剂量递增组的剂量限制性毒性 (DLT)
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42 天伴随治疗和 28 天周期 1 辅助治疗
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评估辅助治疗期间的不良事件
大体时间：从第一次服用研究药物到最后一次服用后 28 天
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评估 MRZ 和 TMZ 联合添加 Optune™ 对进入辅助治疗的患者的安全性
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从第一次服用研究药物到最后一次服用后 28 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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确认 MRZ RP2D 在扩大的患者组中用于伴随和辅助治疗
大体时间：在研究的剂量扩展阶段的伴随（10 周治疗期的 42 天给药）和辅助（一个或多个 28 天周期）治疗期间进行的评估
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评估不良事件
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在研究的剂量扩展阶段的伴随（10 周治疗期的 42 天给药）和辅助（一个或多个 28 天周期）治疗期间进行的评估
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评估伴随和辅助治疗期间的不良事件
大体时间：从第一次服用研究药物到最后一次服用后 28 天
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评估不良事件
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从第一次服用研究药物到最后一次服用后 28 天
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评估 MRZ + TMZ + RT 的活动（总体生存 [OS]）
大体时间：在伴随治疗和辅助治疗期间以及在为期 2 年的长期随访期间每三个月监测一次生存情况
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包括任何原因导致的死亡
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在伴随治疗和辅助治疗期间以及在为期 2 年的长期随访期间每三个月监测一次生存情况
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评估 MRZ + TMZ + RT 的活性（无进展生存 [PFS]）
大体时间：在伴随的 trt 期间第 10 周和辅助治疗期间的每个偶数周期进行 MRI 评估，在整个治疗期间监测死亡，并在 2 年的长期随访期间每三个月监测一次疾病进展和死亡
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用于评估肿瘤反应的 RANO 标准
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在伴随的 trt 期间第 10 周和辅助治疗期间的每个偶数周期进行 MRI 评估，在整个治疗期间监测死亡，并在 2 年的长期随访期间每三个月监测一次疾病进展和死亡
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MRZ 药代动力学 - 最大血清浓度 (Cmax)
大体时间：第一阶段第 1 天和第 8 天（剂量递增）
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在停止 MRZ 输液后测量
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第一阶段第 1 天和第 8 天（剂量递增）
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机读区药代动力学 - 消除半衰期 (t1/2)
大体时间：第 1 阶段（剂量递增）期间的第 1 天和第 8 天
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根据停止输注后 60 分钟测量的 MRZ 血清浓度计算
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第 1 阶段（剂量递增）期间的第 1 天和第 8 天
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MRZ 药代动力学 - 血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-t、AUC0-inf）
大体时间：第 1 阶段（剂量递增）期间的第 1 天和第 8 天
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根据停止输注后 60 分钟测量的 MRZ 血清浓度计算
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第 1 阶段（剂量递增）期间的第 1 天和第 8 天
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MRZ 药代动力学 - 许可 (CL)
大体时间：第 1 阶段（剂量递增）期间的第 1 天和第 8 天
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根据停止输注后 60 分钟测量的 MRZ 血清浓度计算
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第 1 阶段（剂量递增）期间的第 1 天和第 8 天
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机读区药代动力学 - 分布容积 (Vd)
大体时间：第 1 阶段（剂量递增）期间的第 1 天和第 8 天
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根据停止输注后 60 分钟测量的 MRZ 血清浓度计算
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第 1 阶段（剂量递增）期间的第 1 天和第 8 天
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TMZ 血清浓度
大体时间：在第 1 周的第 1 天 (D1) 和第 2 周的第 1 天 (D8)，将在治疗前、给药后 60 分钟和给药后 24 小时（第 9 天 TMZ 给药之前）测量 TMZ 血清浓度
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将测量 TMZ 血清浓度的峰值和谷值，以查看 MRZ 是否影响 TMZ 血清浓度
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在第 1 周的第 1 天 (D1) 和第 2 周的第 1 天 (D8)，将在治疗前、给药后 60 分钟和给药后 24 小时（第 9 天 TMZ 给药之前）测量 TMZ 血清浓度
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使用共济失调评估和评级量表 (SARA) 评估神经协调
大体时间：在基线进行评估，然后在伴随治疗期间的第 1、5 和 8 周、辅助治疗期间每个周期的第 1 天以及治疗访视结束时（最后一次研究药物给药后 28 天）进行评估
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研究者使用标准化评定量表评估神经协调性
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在基线进行评估，然后在伴随治疗期间的第 1、5 和 8 周、辅助治疗期间每个周期的第 1 天以及治疗访视结束时（最后一次研究药物给药后 28 天）进行评估
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评估 MRZ + TMZ + Optune 的活动（总体生存 [OS]）
大体时间：在伴随治疗和辅助治疗期间以及在为期 2 年的长期随访期间每三个月监测一次生存情况
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包括任何原因导致的死亡
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在伴随治疗和辅助治疗期间以及在为期 2 年的长期随访期间每三个月监测一次生存情况
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评估 MRZ + TMZ + Optune 的活动（无进展生存 [PFS]）
大体时间：在伴随治疗期间的第 10 周和辅助治疗期间的每个偶数周期进行 MRI 评估，在整个治疗期间监测死亡，并在 2 年的长期随访期间每 3 个月监测一次疾病进展和死亡
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用于评估肿瘤反应的 RANO 2010 标准
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在伴随治疗期间的第 10 周和辅助治疗期间的每个偶数周期进行 MRI 评估，在整个治疗期间监测死亡，并在 2 年的长期随访期间每 3 个月监测一次疾病进展和死亡
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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