Estudo de Marizomibe com Temozolomida e Radioterapia em Pacientes com Câncer Cerebral Recentemente Diagnosticado

Os gliomas representam aproximadamente 80% dos tumores malignos primários no Sistema Nervoso Central (SNC), com glioma maligno de Grau IV da OMS (G4 MG; incluindo glioblastoma e gliossarcoma) constituindo a maioria dos gliomas e são essencialmente incuráveis. Atualmente, apenas a ressecção cirúrgica e a radioterapia (RT) com temozolomida (TMZ) concomitante e adjuvante são estratégias de tratamento padrão para MG G4 recém-diagnosticada. No entanto, a resistência à quimioterapia e RT resulta em uma alta taxa de recorrência, com sobrevida média de ~ 15-16 meses. Como nenhuma vantagem de sobrevida foi demonstrada para a adição de bevacizumabe (BEV) a TMZ e RT (Chinot 2014) em G4 MG recém-diagnosticada, agentes investigativos promissores alternativos precisam ser testados.

O direcionamento do proteassoma é um alvo bem validado para o tratamento do mieloma múltiplo (MM), e evidências pré-clínicas sugerem que o direcionamento do proteassoma em células de glioma mostra atividade antitumoral significativa. A atividade do proteassoma é elevada no tecido de glioblastoma derivado do paciente (GBM) em comparação com o cérebro humano normal. É importante ressaltar que evidências pré-clínicas demonstram que a inibição do proteassoma sensibiliza as linhas celulares de GBM à irradiação e à TMZ. Além disso, a combinação de bortezomibe (BTZ, um dos três inibidores de proteassoma [PI] atualmente aprovados para o tratamento de MM) com TMZ resultou em morte celular sinérgica de glioblastoma in vitro, e BTZ reduz a sobrevivência de células de glioma in vitro em linhagens celulares sensíveis e resistentes para TMZ.

Apesar da atividade contra células GBM in vitro, o BTZ não atravessa a barreira hematoencefálica e, portanto, tem se mostrado ineficaz em modelos animais e na clínica. Em contraste, o marizomibe (MRZ) - um IP 20S potente e irreversível possui o atributo exclusivo entre os IPs de atravessar a barreira hematoencefálica, conforme demonstrado em estudos clínicos anteriores. Esses dados levaram ao exame da combinação de MRZ e BEV em um ensaio clínico em andamento em pacientes com MG G4 recorrente. Na parte de escalonamento de dose deste estudo em andamento (MRZ-108), 12 pacientes receberam MRZ uma vez por semana durante 3 semanas (0,55, 0,7 e 0,8 mg/m2 infundidos por via intravenosa (IV) durante 10 minutos) e com BEV em semanas 1 e 3 (10 mg/kg IV) de um ciclo de 28 dias. Em abril de 2016, desses 12 pacientes, 7 estavam em estudo por mais de 4 meses - 5 com resposta parcial (incluindo 2 pacientes sem evidência radiológica de tumor em 2 ou mais ressonâncias magnéticas consecutivas) e 2 pacientes cuja melhor resposta foi estável doença. Quatro desses 12 pacientes foram tratados por mais de 6 meses, 3 dos quais permanecem em estudo. A dose recomendada de Fase 2 (RP2D) de MRZ foi determinada em 0,8 mg/m2. Atualmente, uma coorte de expansão de 24 pacientes foi incluída na fase 2 do estudo. A próxima fase envolve o tratamento apenas com MRZ (sem BEV) em pacientes com G4 MG recorrente e começou a inscrever pacientes no segundo trimestre de 2016.

Juntos, a atividade demonstrada de IPs em modelos pré-clínicos de glioma e a atividade sinérgica de PIs com TMZ em células de glioblastoma, juntamente com a capacidade de MRZ de acessar o SNC, fornece uma justificativa convincente para avaliar o benefício terapêutico da combinação de MRZ com TMZ em pacientes com G4 MG, para os quais não há opções de penetração cerebral para inibição do proteassoma atualmente disponíveis.

Muito recentemente, o FDA aprovou um novo dispositivo de tratamento usando campos de tratamento de tumores (Optune), além do tratamento padrão RT e TMZ como uma opção ao tratamento padrão. Foi demonstrado que o Optune melhora significativamente a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global em pacientes com GBM. Uma coorte adicional de 12 pacientes será tratada com Optune em combinação com MRZ e TMZ. Na América do Norte, o braço Optune é oferecido apenas para os locais de teste nos EUA e não para os locais de teste no Canadá.