Étude sur le marizomib associé au témozolomide et à la radiothérapie chez des patients atteints d'un cancer du cerveau nouvellement diagnostiqué

Les gliomes représentent environ 80 % des tumeurs malignes primaires du système nerveux central (SNC), les gliomes malins de grade IV de l'OMS (G4 MG ; y compris le glioblastome et le gliosarcome) constituant la majorité des gliomes, et sont essentiellement incurables. Actuellement, seules la résection chirurgicale et la radiothérapie (RT) avec le témozolomide (TMZ) concomitant et adjuvant sont des stratégies de traitement standard pour la MG G4 nouvellement diagnostiquée. Cependant, la résistance à la chimiothérapie et à la RT entraîne un taux de récidive élevé, avec une survie médiane d'environ 15 à 16 mois. Étant donné qu'aucun avantage de survie n'a été démontré pour l'ajout de bevacizumab (BEV) au TMZ et à la RT (Chinot 2014) chez les MG G4 nouvellement diagnostiqués, des agents expérimentaux alternatifs prometteurs doivent être testés.

Le ciblage du protéasome est une cible bien validée pour le traitement du myélome multiple (MM), et des preuves précliniques suggèrent que le ciblage du protéasome dans les cellules de gliome montre une activité anti-tumorale significative. L'activité du protéasome est élevée dans le tissu de glioblastome dérivé du patient (GBM) par rapport au cerveau humain normal. Il est important de noter que les preuves précliniques démontrent que l'inhibition du protéasome sensibilise les lignées cellulaires GBM à l'irradiation et au TMZ. En outre, l'association du bortézomib (BTZ, l'un des trois inhibiteurs du protéasome [IP] actuellement approuvés pour le traitement du MM) avec le TMZ a entraîné la mort synergique des cellules de glioblastome in vitro, et le BTZ réduit la survie des cellules de gliome in vitro dans les lignées cellulaires sensibles et résistantes. à TMZ.

Malgré l'activité contre les cellules GBM in vitro, la BTZ ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique et s'est donc révélée inefficace dans les modèles animaux et en clinique. En revanche, le marizomib (MRZ) - un IP 20S puissant et irréversible possède l'attribut unique parmi les IP de traverser la barrière hémato-encéphalique, comme l'ont montré des études cliniques antérieures. Ces données ont incité à examiner la combinaison de MRZ et BEV dans un essai clinique en cours chez des patients atteints de MG G4 récurrente. Dans la partie dose croissante de cette étude en cours (MRZ-108), 12 patients ont reçu une dose de MRZ une fois par semaine pendant 3 semaines (0,55, 0,7 et 0,8 mg/m2 en perfusion intraveineuse (IV) pendant 10 minutes) et de BEV le semaines 1 et 3 (10 mg/kg IV) d'un cycle de 28 jours. En avril 2016, sur ces 12 patients, 7 étaient à l'étude depuis plus de 4 mois - 5 avec une réponse partielle (dont 2 patients sans signe radiologique de tumeur sur 2 IRM consécutives ou plus) et 2 patients dont la meilleure réponse était stable maladie. Quatre de ces 12 patients ont été traités pendant plus de 6 mois, dont 3 restent à l'étude. La dose recommandée de phase 2 (RP2D) de MRZ a été déterminée à 0,8 mg/m2. Actuellement, une cohorte d'expansion de 24 patients a été recrutée dans la phase 2 de l'étude. La phase suivante implique un traitement avec MRZ seul (pas de BEV) chez les patients atteints de MG G4 récurrente, et a commencé à recruter des patients au deuxième trimestre de 2016.

Ensemble, l'activité démontrée des IP dans les modèles précliniques de gliome et l'activité synergique des IP avec le TMZ sur les cellules de glioblastome, ainsi que la capacité du MRZ à accéder au SNC, fournissent une justification convaincante pour évaluer le bénéfice thérapeutique de la combinaison du MRZ avec le TMZ chez les patients atteints de G4 MG, pour lesquels aucune option de pénétration cérébrale pour l'inhibition du protéasome n'est actuellement disponible.

Très récemment, la FDA a approuvé un nouveau dispositif de traitement utilisant des champs de traitement des tumeurs (Optune) en plus de la norme de soins RT et TMZ en option à la norme de soins. Il a été démontré qu'Optune améliore de manière significative la survie sans progression et la survie globale chez les patients atteints de GBM. Une cohorte supplémentaire de 12 patients sera traitée avec Optune en association avec MRZ et TMZ En Amérique du Nord, le bras Optune est proposé uniquement pour les sites d'essais américains et n'est pas proposé pour les sites d'essais canadiens.