Studie marizomibu s temozolomidem a radioterapií u pacientů s nově diagnostikovaným karcinomem mozku

Gliomy tvoří ~ 80 % primárních maligních nádorů v centrálním nervovém systému (CNS), přičemž maligní gliom IV. stupně WHO (G4 MG; včetně glioblastomu a gliosarkomu) tvoří většinu gliomů a jsou v podstatě nevyléčitelné. V současné době je standardní léčebnou strategií u nově diagnostikované G4 MG pouze chirurgická resekce a radioterapie (RT) s konkomitantní a adjuvantní temozolomidem (TMZ). Rezistence na chemoterapii a RT však vede k vysoké míře recidivy s mediánem přežití ~15-16 měsíců. Vzhledem k tomu, že u nově diagnostikované G4 MG nebyla prokázána žádná výhoda přežití pro přidání bevacizumabu (BEV) k TMZ a RT (Chinot 2014), je třeba otestovat alternativní slibné zkoumané látky.

Cílení na proteazom je dobře ověřeným cílem pro léčbu mnohočetného myelomu (MM) a preklinické důkazy naznačují, že cílení na proteazom v gliomových buňkách vykazuje významnou protinádorovou aktivitu. Aktivita proteazomu je ve tkáni glioblastomu odvozeného od pacienta (GBM) zvýšená ve srovnání s normálním lidským mozkem. Důležité je, že předklinické důkazy ukazují, že inhibice proteazomu senzibilizuje buněčné linie GBM na ozáření a na TMZ. Dále kombinace bortezomibu (BTZ, jeden ze tří inhibitorů proteazomu [PI] v současnosti schválených pro léčbu MM) s TMZ vedla k synergické smrti glioblastomových buněk in vitro a BTZ snižuje přežití gliomových buněk in vitro v buněčných liniích citlivých a rezistentních. do TMZ.

Navzdory aktivitě proti GBM buňkám in vitro neprochází BTZ hematoencefalickou bariérou, a proto se ukázal jako neúčinný na zvířecích modelech a na klinice. Naproti tomu marizomib (MRZ) – silný a ireverzibilní 20S PI má mezi PI jedinečnou vlastnost procházet hematoencefalickou bariérou, jak bylo prokázáno v předchozích klinických studiích. Tato data podnítila zkoumání kombinace MRZ a BEV v probíhající klinické studii u pacientů s recidivující G4 MG. V části této probíhající studie s eskalací dávky (MRZ-108) bylo 12 pacientům podáván MRZ jednou týdně po dobu 3 týdnů (0,55, 0,7 a 0,8 mg/m2 v intravenózní infuzi (IV) po dobu 10 minut) a se zapnutým BEV týdny 1 a 3 (10 mg/kg IV) 28denního cyklu. V dubnu 2016 bylo 7 z těchto 12 pacientů ve studii déle než 4 měsíce – 5 s částečnou odpovědí (včetně 2 pacientů bez radiologického průkazu nádoru na 2 nebo více po sobě jdoucích vyšetřeních MRI) a 2 pacienti, jejichž nejlepší odpověď byla stabilní choroba. Čtyři z těchto 12 pacientů byli léčeni déle než 6 měsíců, z nichž 3 zůstávají ve studii. Doporučená dávka 2. fáze (RP2D) MRZ byla stanovena na 0,8 mg/m2. V současné době byla do fáze 2 části studie zařazena expanzní kohorta 24 pacientů. Další fáze zahrnuje léčbu samotným MRZ (bez BEV) u pacientů s recidivující G4 MG a pacienty začala zařazovat ve druhém čtvrtletí roku 2016.

Společně prokázaná aktivita PI v preklinických modelech gliomu a synergická aktivita PI s TMZ na glioblastomových buňkách, spolu se schopností MRZ vstoupit do CNS, poskytují přesvědčivé zdůvodnění pro posouzení terapeutického přínosu kombinace MRZ s TMZ. u pacientů s G4 MG, pro které nejsou v současné době dostupné žádné možnosti inhibice proteazomu pronikající do mozku.

Velmi nedávno schválila FDA nové léčebné zařízení využívající pole pro léčbu nádorů (Optune) vedle standardní péče RT a TMZ jako možnost standardní péče. Ukázalo se, že Optune významně zlepšuje přežití bez progrese i celkové přežití u pacientů s GBM. Další kohorta 12 pacientů bude léčena přípravkem Optune v kombinaci s MRZ a TMZ V Severní Americe je rameno Optune nabízeno pouze pro zkušební místa v USA a není nabízeno pro kanadská zkušební místa.