Studio di Marizomib con temozolomide e radioterapia in pazienti con carcinoma cerebrale di nuova diagnosi

I gliomi rappresentano circa l'80% dei tumori maligni primari nel sistema nervoso centrale (SNC), con gliomi maligni di grado IV dell'OMS (G4 MG; inclusi glioblastoma e gliosarcoma) che costituiscono la maggior parte dei gliomi e sono essenzialmente incurabili. Attualmente solo la resezione chirurgica e la radioterapia (RT) con temozolomide concomitante e adiuvante (TMZ) sono strategie di trattamento standard per la MG G4 di nuova diagnosi. Tuttavia, la resistenza alla chemioterapia e alla RT si traduce in un alto tasso di recidiva, con una sopravvivenza mediana di circa 15-16 mesi. Poiché non è stato dimostrato alcun vantaggio di sopravvivenza per l'aggiunta di bevacizumab (BEV) a TMZ e RT (Chinot 2014) nella MG G4 di nuova diagnosi, è necessario testare agenti sperimentali promettenti alternativi.

Mirare al proteasoma è un bersaglio ben convalidato per il trattamento del mieloma multiplo (MM) e le prove precliniche suggeriscono che il mirare al proteasoma nelle cellule di glioma mostra una significativa attività antitumorale. L'attività del proteasoma è elevata nel tessuto del glioblastoma derivato dal paziente (GBM) rispetto al normale cervello umano. È importante sottolineare che le prove precliniche dimostrano che l'inibizione del proteasoma sensibilizza le linee cellulari GBM all'irradiazione e alla TMZ. Inoltre, la combinazione di bortezomib (BTZ, uno dei tre inibitori del proteasoma [PI] attualmente approvati per il trattamento del MM) con TMZ ha provocato la morte sinergica delle cellule di glioblastoma in vitro e BTZ riduce la sopravvivenza delle cellule di glioma in vitro in linee cellulari sensibili e resistenti a TMZ.

Nonostante l'attività contro le cellule GBM in vitro, il BTZ non attraversa la barriera ematoencefalica e quindi si è dimostrato inefficace nei modelli animali e nella clinica. Al contrario, il marizomib (MRZ), un PI 20S potente e irreversibile, possiede l'attributo unico tra i PI di attraversare la barriera ematoencefalica, come mostrato in precedenti studi clinici. Questi dati hanno spinto a esaminare la combinazione di MRZ e BEV in uno studio clinico in corso su pazienti con MG G4 ricorrente. Nella parte di aumento della dose di questo studio in corso (MRZ-108), a 12 pazienti è stato somministrato MRZ una volta alla settimana per 3 settimane (0,55, 0,7 e 0,8 mg/m2 infusi per via endovenosa (IV) in 10 minuti) e con BEV in settimane 1 e 3 (10 mg/kg EV) di un ciclo di 28 giorni. Ad aprile 2016, di questi 12 pazienti, 7 erano in studio da oltre 4 mesi - 5 con una risposta parziale (inclusi 2 pazienti senza evidenza radiologica di tumore su 2 o più scansioni MRI consecutive) e 2 pazienti la cui migliore risposta era stabile patologia. Quattro di questi 12 pazienti sono stati trattati per oltre 6 mesi, 3 dei quali rimangono in studio. La dose raccomandata di fase 2 (RP2D) di MRZ è stata determinata in 0,8 mg/m2. Attualmente, una coorte di espansione di 24 pazienti è stata arruolata nella fase 2 dello studio. La fase successiva prevede il trattamento con solo MRZ (senza BEV) in pazienti con MG G4 ricorrente e ha iniziato l'arruolamento dei pazienti nel secondo trimestre del 2016.

Insieme, l'attività dimostrata dei PI nei modelli preclinici di glioma e l'attività sinergica dei PI con TMZ sulle cellule di glioblastoma, insieme alla capacità di MRZ di accedere al sistema nervoso centrale, fornisce una motivazione convincente per valutare il beneficio terapeutico della combinazione di MRZ con TMZ nei pazienti con MG G4, per i quali non sono attualmente disponibili opzioni penetranti nel cervello per l'inibizione del proteasoma.

Molto recentemente, la FDA ha approvato un nuovo dispositivo di trattamento che utilizza campi per il trattamento del tumore (Optune) in aggiunta allo standard di cura RT e TMZ come opzione allo standard di cura. Optune ha dimostrato di migliorare significativamente sia la sopravvivenza libera da progressione che quella globale nei pazienti con GBM. Un'ulteriore coorte di 12 pazienti sarà trattata con Optune in combinazione con MRZ e TMZ In Nord America, il braccio Optune è offerto solo per i siti di sperimentazione negli Stati Uniti e non per i siti di sperimentazione canadesi.