Изучение маризомиба с темозоломидом и лучевой терапией у пациентов с недавно диагностированным раком головного мозга

Глиомы составляют около 80% первичных злокачественных опухолей центральной нервной системы (ЦНС), при этом злокачественная глиома IV степени ВОЗ (G4 MG; включая глиобластому и глиосаркому) составляет большинство глиом и практически неизлечима. В настоящее время только хирургическая резекция и лучевая терапия (ЛТ) с сопутствующей и адъювантной терапией темозоломидом (ТМЗ) являются стандартными стратегиями лечения впервые диагностированной миастении G4. Однако резистентность к химиотерапии и лучевой терапии приводит к высокой частоте рецидивов со средней выживаемостью около 15-16 месяцев. Поскольку при добавлении бевацизумаба (BEV) к TMZ и RT (Chinot, 2014) при впервые диагностированном MG G4 не было продемонстрировано преимущество в выживаемости, необходимо протестировать альтернативные многообещающие исследуемые агенты.

Нацеливание на протеасомы является хорошо проверенной мишенью для лечения множественной миеломы (ММ), и доклинические данные свидетельствуют о том, что нацеливание на протеасомы в клетках глиомы демонстрирует значительную противоопухолевую активность. Протеасомная активность повышена в ткани глиобластомы (ГБМ) пациента по сравнению с нормальным человеческим мозгом. Важно отметить, что доклинические данные демонстрируют, что ингибирование протеасом повышает чувствительность клеточных линий GBM к облучению и к TMZ. Кроме того, комбинация бортезомиба (БТЗ, один из трех ингибиторов протеасом [ИП], одобренных в настоящее время для лечения ММ) с ТМЗ приводит к синергической гибели клеток глиобластомы in vitro, а БТЗ снижает выживаемость клеток глиомы in vitro в чувствительных и резистентных клеточных линиях. на ТМЗ.

Несмотря на активность против клеток GBM in vitro, BTZ не проникает через гематоэнцефалический барьер и, таким образом, оказалась неэффективной в моделях на животных и в клинике. Напротив, маризомиб (MRZ) — сильнодействующий и необратимый 20S ИП обладает уникальным свойством среди ИП преодолевать гематоэнцефалический барьер, как показано в предыдущих клинических исследованиях. Эти данные побудили изучить комбинацию MRZ и BEV в продолжающемся клиническом исследовании у пациентов с рецидивирующим MG G4. В части увеличения дозы этого продолжающегося исследования (MRZ-108) 12 пациентов получали дозу MRZ один раз в неделю в течение 3 недель (0,55, 0,7 и 0,8 мг/м2 внутривенно (в/в) в течение 10 минут) и BEV на 1 и 3 недели (10 мг/кг внутривенно) 28-дневного цикла. По состоянию на апрель 2016 года из этих 12 пациентов 7 находились в исследовании более 4 месяцев: у 5 был частичный ответ (включая 2 пациентов без рентгенологических признаков опухоли при 2 или более последовательных МРТ) и у 2 пациентов лучший ответ был стабильным. болезнь. Четверо из этих 12 пациентов лечились более 6 месяцев, 3 из них остаются в исследовании. Рекомендуемая доза фазы 2 (RP2D) MRZ была определена как 0,8 мг/м2. В настоящее время в фазу 2 исследования включена дополнительная группа из 24 пациентов. Следующий этап включает лечение только MRZ (без BEV) у пациентов с рецидивирующим MG G4, и набор пациентов начался во втором квартале 2016 года.

Вместе продемонстрированная активность ИП в доклинических моделях глиомы и синергетическая активность ИП с ТМЗ на клетках глиобластомы, наряду со способностью МРЗ проникать в ЦНС, дают убедительное обоснование для оценки терапевтического эффекта комбинации МРЗ с ТМЗ. у пациентов с MG G4, для которых в настоящее время нет доступных вариантов ингибирования протеасом с проникновением в мозг.

Совсем недавно Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило новое устройство для лечения с использованием полей для лечения опухолей (Optune) в дополнение к стандартному лечению RT и TMZ в качестве опции стандартного лечения. Было показано, что Optune значительно улучшает как выживаемость без прогрессирования, так и общую выживаемость у пациентов с глиобластомой. Дополнительная группа из 12 пациентов будет получать лечение с помощью Optune в сочетании с MRZ и TMZ. В Северной Америке рука Optune предлагается только для исследовательских центров в США и не предлагается для исследовательских центров в Канаде.