Studie av marizomib med temozolomid og strålebehandling hos pasienter med nylig diagnostisert hjernekreft

Gliomer står for ~80 % av primære ondartede svulster i sentralnervesystemet (CNS), med WHO Grad IV ondartet gliom (G4 MG; inkludert glioblastom og gliosarkom) som utgjør flertallet av gliomene, og er i hovedsak uhelbredelige. Foreløpig er bare kirurgisk reseksjon og strålebehandling (RT) med samtidig og adjuvant temozolomid (TMZ) standardbehandlingsstrategier for nylig diagnostisert G4 MG. Resistens mot kjemoterapi og RT resulterer imidlertid i en høy tilbakefallsrate, med median overlevelse på ~15-16 måneder. Siden det ikke er vist noen overlevelsesfordeler for tillegg av bevacizumab (BEV) til TMZ og RT (Chinot 2014) i nylig diagnostisert G4 MG, må alternative lovende undersøkelsesmidler testes.

Målretting av proteasomet er et godt validert mål for behandling av multippelt myelom (MM), og prekliniske bevis tyder på at målretting av proteasomet i gliomceller viser betydelig antitumoraktivitet. Proteasomaktivitet er forhøyet i pasientavledet glioblastom (GBM) vev sammenlignet med normal menneskelig hjerne. Viktigere, prekliniske bevis viser at proteasomhemming sensibiliserer GBM-cellelinjer for bestråling og TMZ. Videre resulterte kombinasjonen av bortezomib (BTZ, en av tre proteasomhemmere [PI] som for tiden er godkjent for behandling av MM) med TMZ i synergistisk glioblastomcelledød in vitro, og BTZ reduserer gliomcelleoverlevelse in vitro i cellelinjer som er sensitive og resistente. til TMZ.

Til tross for aktiviteten mot GBM-celler in vitro, krysser ikke BTZ blod-hjernebarrieren, og har dermed vist seg ineffektiv i dyremodeller og i klinikken. I motsetning til dette har marizomib (MRZ) - en potent og irreversibel 20S PI den unike egenskapen blant PIer å krysse blod-hjernebarrieren som vist i tidligere kliniske studier. Disse dataene førte til undersøkelse av kombinasjonen av MRZ og BEV i en pågående klinisk studie hos pasienter med tilbakevendende G4 MG. I doseøkningsdelen av denne pågående studien (MRZ-108) ble 12 pasienter dosert med MRZ en gang ukentlig i 3 uker (0,55, 0,7 og 0,8 mg/m2 infundert intravenøst ​​(IV) over 10 minutter) og med BEV på uke 1 og 3 (10 mg/kg IV) av en 28-dagers syklus. Fra april 2016, av disse 12 pasientene, var 7 på studie i over 4 måneder - 5 med en delvis respons (inkludert 2 pasienter uten radiologiske tegn på tumor på 2 eller flere påfølgende MR-skanninger) og 2 pasienter hvis beste respons var stabil sykdom. Fire av disse 12 pasientene ble behandlet i over 6 måneder, hvorav 3 forblir i studien. Den anbefalte fase 2-dosen (RP2D) av MRZ ble bestemt til å være 0,8 mg/m2. For tiden er en utvidelseskohort på 24 pasienter registrert i fase 2-delen av studien. Den neste fasen involverer behandling med MRZ alene (ingen BEV) hos pasienter med tilbakevendende G4 MG, og har begynt å registrere pasienter i andre kvartal 2016.

Sammen gir den demonstrerte aktiviteten til PI-er i prekliniske gliommodeller, og den synergistiske aktiviteten til PI-er med TMZ på glioblastomceller, sammen med MRZs evne til å få tilgang til CNS, overbevisende begrunnelse for å vurdere den terapeutiske fordelen av kombinasjonen av MRZ med TMZ hos pasienter med G4 MG, for hvem ingen hjernepenetrerende alternativer for proteasomhemming for tiden er tilgjengelige.

Svært nylig har FDA godkjent en ny behandlingsenhet som bruker tumorbehandlingsfelt (Optune) i tillegg til standardbehandling RT og TMZ som et alternativ til standardbehandling. Optune har vist seg å betydelig forbedre både progresjonsfri og total overlevelse hos GBM-pasienter. En ekstra kohort på 12 pasienter vil bli behandlet med Optune i kombinasjon med MRZ og TMZ I Nord-Amerika tilbys Optune-armen kun for de amerikanske prøvestedene, og tilbys ikke for de kanadiske prøvestedene.