Undersøgelse af marizomib med temozolomid og strålebehandling hos patienter med nydiagnosticeret hjernekræft

Gliomer tegner sig for ~80 % af primære maligne tumorer i centralnervesystemet (CNS), hvor WHO Grade IV malignt gliom (G4 MG; inklusive glioblastom og gliosarkom) udgør størstedelen af ​​gliomerne og er i det væsentlige uhelbredelige. I øjeblikket er kun kirurgisk resektion og strålebehandling (RT) med samtidig og adjuverende temozolomid (TMZ) standardbehandlingsstrategier for nyligt diagnosticeret G4 MG. Resistens over for kemoterapi og RT resulterer imidlertid i en høj gentagelsesrate med median overlevelse på ~15-16 måneder. Da der ikke er påvist nogen overlevelsesfordel for tilsætning af bevacizumab (BEV) til TMZ og RT (Chinot 2014) i nyligt diagnosticeret G4 MG, skal alternative lovende forsøgsmidler testes.

Målretning af proteasomet er et velvalideret mål for behandling af myelomatose (MM), og prækliniske beviser tyder på, at målretning af proteasomet i gliomceller viser signifikant antitumoraktivitet. Proteasomaktivitet er forhøjet i patientafledt glioblastom (GBM) væv sammenlignet med normal menneskelig hjerne. Det er vigtigt, at prækliniske beviser viser, at proteasomhæmning sensibiliserer GBM-cellelinjer over for bestråling og TMZ. Yderligere resulterede kombinationen af ​​bortezomib (BTZ, en af ​​tre proteasomhæmmere [PI] aktuelt godkendt til behandling af MM) med TMZ i synergistisk glioblastomcelledød in vitro, og BTZ reducerer gliomcelleoverlevelse in vitro i cellelinjer, der er følsomme og resistente til TMZ.

På trods af aktiviteten mod GBM-celler in vitro, krydser BTZ ikke blod-hjernebarrieren og har dermed vist sig ineffektiv i dyremodeller og i klinikken. I modsætning hertil har marizomib (MRZ) - en potent og irreversibel 20S PI den unikke egenskab blandt PI'er til at krydse blod-hjernebarrieren som vist i tidligere kliniske undersøgelser. Disse data foranledigede undersøgelse af kombinationen af ​​MRZ og BEV i et igangværende klinisk forsøg med patienter med tilbagevendende G4 MG. I dosis-eskaleringsdelen af ​​denne igangværende undersøgelse (MRZ-108) blev 12 patienter doseret med MRZ én gang om ugen i 3 uger (0,55, 0,7 og 0,8 mg/m2 infunderet intravenøst ​​(IV) over 10 minutter) og med BEV på uge 1 og 3 (10 mg/kg IV) af en 28-dages cyklus. Fra april 2016 var 7 af disse 12 patienter i undersøgelse i mere end 4 måneder - 5 med et delvist respons (inklusive 2 patienter uden radiologisk tegn på tumor på 2 eller flere på hinanden følgende MR-scanninger) og 2 patienter, hvis bedste respons var stabil sygdom. Fire af disse 12 patienter blev behandlet i over 6 måneder, hvoraf 3 forbliver i undersøgelsen. Den anbefalede fase 2-dosis (RP2D) af MRZ blev bestemt til at være 0,8 mg/m2. I øjeblikket er en ekspansionskohorte på 24 patienter blevet tilmeldt fase 2-delen af ​​studiet. Den næste fase involverer behandling med MRZ alene (ingen BEV) hos patienter med recidiverende G4 MG, og er begyndt at indskrive patienter i andet kvartal af 2016.

Sammen giver den påviste aktivitet af PI'er i prækliniske gliommodeller og den synergistiske aktivitet af PI'er med TMZ på glioblastomceller, sammen med MRZ's evne til at få adgang til CNS, overbevisende begrundelse for at vurdere den terapeutiske fordel ved kombinationen af ​​MRZ med TMZ hos patienter med G4 MG, for hvem der i øjeblikket ikke er tilgængelige hjernepenetrerende muligheder for proteasomhæmning.

For ganske nylig har FDA godkendt en ny behandlingsanordning, der bruger tumorbehandlingsfelter (Optune) ud over standardbehandling RT og TMZ som en mulighed for standardbehandling. Optune har vist sig at forbedre både progressionsfri og overordnet overlevelse signifikant hos GBM-patienter. En yderligere kohorte på 12 patienter vil blive behandlet med Optune i kombination med MRZ og TMZ. I Nordamerika tilbydes Optune-armen kun til de amerikanske forsøgssteder og tilbydes ikke til de canadiske forsøgssteder.