Studie van Marizomib met Temozolomide en radiotherapie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde hersenkanker

Gliomen zijn verantwoordelijk voor ~80% van de primaire kwaadaardige tumoren in het centrale zenuwstelsel (CZS), waarbij maligne gliomen van WHO-graad IV (G4 MG; inclusief glioblastoom en gliosarcoom) de meerderheid van de gliomen vormen, en zijn in wezen ongeneeslijk. Momenteel zijn alleen chirurgische resectie en radiotherapie (RT) met gelijktijdige en adjuvante temozolomide (TMZ) standaardbehandelingsstrategieën voor nieuw gediagnosticeerde G4 MG. Resistentie tegen chemotherapie en RT resulteert echter in een hoog recidiefpercentage, met een mediane overleving van ~15-16 maanden. Aangezien er geen overlevingsvoordeel is aangetoond voor de toevoeging van bevacizumab (BEV) aan TMZ en RT (Chinot 2014) bij nieuw gediagnosticeerde G4 MG, moeten alternatieve veelbelovende onderzoeksagentia worden getest.

Het richten op het proteasoom is een goed gevalideerd doelwit voor de behandeling van multipel myeloom (MM), en preklinisch bewijs suggereert dat het richten op het proteasoom in glioomcellen significante antitumoractiviteit vertoont. De proteasoomactiviteit is verhoogd in van de patiënt afkomstig glioblastoomweefsel (GBM) in vergelijking met normale menselijke hersenen. Belangrijk is dat preklinisch bewijs aantoont dat proteasoomremming GBM-cellijnen gevoelig maakt voor bestraling en voor TMZ. Verder resulteerde de combinatie van bortezomib (BTZ, een van de drie proteasoomremmers [PI] die momenteel zijn goedgekeurd voor de behandeling van MM) met TMZ in synergetische glioblastoomceldood in vitro, en BTZ vermindert de overleving van glioomcellen in vitro in cellijnen die gevoelig en resistent zijn. naar TMZ.

Ondanks de activiteit tegen GBM-cellen in vitro, passeert BTZ de bloed-hersenbarrière niet en is het dus ineffectief gebleken in diermodellen en in de kliniek. Daarentegen bezit marizomib (MRZ) - een krachtige en onomkeerbare 20S PI de unieke eigenschap onder PI's om de bloed-hersenbarrière te passeren, zoals aangetoond in eerdere klinische onderzoeken. Deze gegevens leidden tot onderzoek van de combinatie van MRZ en BEV in een lopend klinisch onderzoek bij patiënten met recidiverende G4 MG. In het dosis-escalatiegedeelte van dit lopende onderzoek (MRZ-108) kregen 12 patiënten gedurende 3 weken eenmaal per week MRZ (0,55, 0,7 en 0,8 mg/m2 via intraveneuze infusie (IV) gedurende 10 minuten) en met BEV op week 1 en 3 (10 mg/kg IV) van een cyclus van 28 dagen. Vanaf april 2016 waren van deze 12 patiënten er 7 gedurende meer dan 4 maanden in onderzoek - 5 met een gedeeltelijke respons (waaronder 2 patiënten zonder radiologisch bewijs van tumor op 2 of meer opeenvolgende MRI-scans) en 2 patiënten bij wie de beste respons stabiel was ziekte. Vier van deze 12 patiënten werden gedurende meer dan 6 maanden behandeld, van wie er 3 nog in studie zijn. De aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van MRZ werd vastgesteld op 0,8 mg/m2. Momenteel is een uitbreidingscohort van 24 patiënten ingeschreven in het fase 2-gedeelte van de studie. De volgende fase omvat behandeling met alleen MRZ (geen BEV) bij patiënten met recidiverende G4 MG, en is begonnen met het inschrijven van patiënten in het tweede kwartaal van 2016.

Samen bieden de aangetoonde activiteit van PI's in preklinische glioommodellen en de synergetische activiteit van PI's met TMZ op glioblastoomcellen, samen met het vermogen van MRZ om toegang te krijgen tot het CZS, een overtuigende reden om het therapeutische voordeel van de combinatie van MRZ met TMZ te beoordelen. bij patiënten met G4 MG, voor wie momenteel geen hersenpenetrerende opties voor proteasoomremming beschikbaar zijn.

Zeer recentelijk heeft de FDA een nieuw behandelingsapparaat goedgekeurd dat gebruikmaakt van tumorbehandelingsvelden (Optune) naast standaardzorg RT en TMZ als een optie voor standaardzorg. Van Optune is aangetoond dat het zowel de progressievrije als de algehele overleving bij GBM-patiënten aanzienlijk verbetert. Een extra cohort van 12 patiënten zal worden behandeld met Optune in combinatie met MRZ en TMZ. In Noord-Amerika wordt de Optune-arm alleen aangeboden voor de Amerikaanse proeflocaties en niet voor de Canadese proeflocaties.