Badanie Marizomibu z temozolomidem i radioterapią u pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem mózgu

Glejaki stanowią około 80% pierwotnych nowotworów złośliwych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), przy czym glejak złośliwy stopnia IV wg WHO (G4 MG; w tym glejak wielopostaciowy i glejak) stanowi większość glejaków i jest zasadniczo nieuleczalny. Obecnie jedynie resekcja chirurgiczna i radioterapia (RT) z jednoczesnym i uzupełniającym temozolomidem (TMZ) są standardowymi strategiami leczenia nowo rozpoznanego G4 MG. Jednak oporność na chemioterapię i RT skutkuje wysokim odsetkiem nawrotów, z medianą przeżycia około 15-16 miesięcy. Ponieważ nie wykazano korzyści w zakresie przeżycia w przypadku dodania bewacizumabu (BEV) do TMZ i RT (Chinot 2014) u nowo zdiagnozowanych G4 MG, należy przetestować alternatywne, obiecujące środki badawcze.

Celowanie w proteasom jest dobrze potwierdzonym celem w leczeniu szpiczaka mnogiego (MM), a dowody przedkliniczne sugerują, że celowanie w proteasom w komórkach glejaka wykazuje znaczącą aktywność przeciwnowotworową. Aktywność proteasomu jest podwyższona w tkance glejaka pochodzącego od pacjenta (GBM) w porównaniu z normalnym ludzkim mózgiem. Co ważne, dowody przedkliniczne wskazują, że hamowanie proteasomów uwrażliwia linie komórkowe GBM na napromieniowanie i TMZ. Co więcej, połączenie bortezomibu (BTZ, jednego z trzech inhibitorów proteasomu [PI] obecnie dopuszczonych do leczenia szpiczaka mnogiego) z TMZ spowodowało synergistyczną śmierć komórek glejaka in vitro, a BTZ zmniejsza przeżywalność komórek glejaka in vitro w liniach komórkowych wrażliwych i opornych do TMZ.

Pomimo działania przeciwko komórkom GBM in vitro, BTZ nie przekracza bariery krew-mózg, przez co okazał się nieskuteczny w modelach zwierzęcych iw praktyce klinicznej. W przeciwieństwie do tego, marizomib (MRZ) - silny i nieodwracalny 20S PI posiada unikalną wśród PI cechę przekraczania bariery krew-mózg, jak wykazano we wcześniejszych badaniach klinicznych. Dane te skłoniły do ​​zbadania kombinacji MRZ i BEV w trwającym badaniu klinicznym u pacjentów z nawracającym MG G4. W części tego trwającego badania, w której zwiększano dawkę (MRZ-108), 12 pacjentom podawano MRZ raz w tygodniu przez 3 tygodnie (0,55, 0,7 i 0,8 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym (IV) przez 10 minut) oraz BEV przez 10 minut. tygodniu 1 i 3 (10 mg/kg dożylnie) 28-dniowego cyklu. Według stanu na kwiecień 2016, spośród tych 12 pacjentów, 7 było w badaniu przez ponad 4 miesiące – 5 z częściową odpowiedzią (w tym 2 pacjentów bez radiologicznych dowodów guza na 2 lub więcej kolejnych skanach MRI) i 2 pacjentów, u których najlepsza odpowiedź była stabilna choroba. Czterech z tych 12 pacjentów było leczonych przez ponad 6 miesięcy, z których 3 nadal bierze udział w badaniu. Zalecana dawka fazy 2 (RP2D) MRZ została ustalona na 0,8 mg/m2. Obecnie rozszerzona kohorta 24 pacjentów została włączona do fazy 2 badania. Następna faza obejmuje leczenie wyłącznie MRZ (bez BEV) u pacjentów z nawracającym MG G4 i rozpoczęła się rekrutacja pacjentów w drugim kwartale 2016 r.

Łącznie wykazana aktywność PI w przedklinicznych modelach glejaka oraz synergiczna aktywność PI z TMZ na komórki glejaka, wraz ze zdolnością MRZ do dostępu do OUN, dostarcza przekonujących przesłanek do oceny korzyści terapeutycznych połączenia MRZ z TMZ u pacjentów z G4 MG, dla których nie są obecnie dostępne żadne opcje penetracji mózgu do hamowania proteasomu.

Niedawno FDA zatwierdziła nowatorskie urządzenie do leczenia wykorzystujące pola do leczenia nowotworów (Optune) jako dodatek do standardowej terapii RT i TMZ jako opcję do standardowej opieki. Wykazano, że Optune znacznie poprawia zarówno przeżycie wolne od progresji, jak i przeżycie całkowite u pacjentów z GBM. Dodatkowa kohorta 12 pacjentów będzie leczona Optune w połączeniu z MRZ i TMZ. W Ameryce Północnej ramię Optune jest oferowane tylko w ośrodkach badawczych w USA i nie jest oferowane w ośrodkach kanadyjskich.