Marizomibin tutkimus temotsolomidin ja sädehoidon kanssa potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu aivosyöpä

Glioomat muodostavat noin 80 % keskushermoston (CNS) primaarisista pahanlaatuisista kasvaimista, ja WHO:n asteen IV pahanlaatuinen gliooma (G4 MG; mukaan lukien glioblastooma ja gliosarkooma) muodostaa suurimman osan glioomista, ja ne ovat periaatteessa parantumattomia. Tällä hetkellä vain kirurginen resektio ja sädehoito (RT), jossa käytetään samanaikaista ja adjuvanttia temotsolomidia (TMZ), ovat äskettäin diagnosoidun G4 MG:n perushoitostrategioita. Resistenssi kemoterapialle ja RT:lle johtaa kuitenkin korkeaan uusiutumisasteeseen, ja eloonjäämisajan mediaani on ~15-16 kuukautta. Koska bevasitsumabin (BEV) lisäämisellä TMZ:ään ja RT:hen (Chinot 2014) äskettäin diagnosoidussa G4 MG:ssä ei ole osoitettu eloonjäämisetuja, vaihtoehtoisia lupaavia tutkimusaineita on testattava.

Proteasomin kohdistaminen on hyvin validoitu kohde multippelin myelooman (MM) hoidossa, ja prekliiniset todisteet viittaavat siihen, että proteasomin kohdistaminen glioomasoluissa osoittaa merkittävää kasvainten vastaista aktiivisuutta. Proteasomiaktiivisuus on kohonnut potilaasta peräisin olevassa glioblastoomakudoksessa (GBM) verrattuna normaaleihin ihmisen aivoihin. Tärkeää on, että prekliiniset todisteet osoittavat, että proteasomin esto herkistää GBM-solulinjat säteilylle ja TMZ:lle. Lisäksi bortetsomibin (BTZ, yksi kolmesta MM:n hoitoon tällä hetkellä hyväksytystä proteasomin estäjää [PI]) yhdistelmä TMZ:n kanssa johti synergistiseen glioblastoomasolukuolemaan in vitro, ja BTZ vähentää glioomasolujen eloonjäämistä in vitro herkissä ja vastustuskykyisissä solulinjoissa. TMZ:lle.

Huolimatta aktiivisuudesta GBM-soluja vastaan ​​in vitro, BTZ ei läpäise veri-aivoestettä, joten se on osoittautunut tehottomaksi eläinmalleissa ja klinikalla. Sitä vastoin maritsomibilla (MRZ) - tehokkaalla ja peruuttamattomalla 20S-PI:llä on ainutlaatuinen ominaisuus PI:iden joukossa ylittää veri-aivoeste, kuten aikaisemmissa kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu. Nämä tiedot saivat tutkimaan MRZ:n ja BEV:n yhdistelmää meneillään olevassa kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli toistuva G4 MG. Tämän meneillään olevan tutkimuksen (MRZ-108) annosta nostavassa osassa 12 potilaalle annettiin MRZ:tä kerran viikossa 3 viikon ajan (0,55, 0,7 ja 0,8 mg/m2 infuusiona laskimoon (IV) 10 minuutin aikana) ja BEV:tä viikot 1 ja 3 (10 mg/kg IV) 28 päivän syklistä. Huhtikuussa 2016 näistä 12 potilaasta 7 oli tutkimuksessa yli 4 kuukauden ajan – 5 osittaisella vasteella (mukaan lukien 2 potilasta, joilla ei ollut radiologista merkkejä kasvaimesta kahdessa tai useammassa peräkkäisessä MRI-kuvauksessa) ja 2 potilasta, joiden paras vaste oli vakaa. sairaus. Näistä 12 potilaasta neljää hoidettiin yli 6 kuukautta, joista 3 on edelleen tutkimuksessa. MRZ:n suositeltavaksi vaiheen 2 annokseksi (RP2D) määritettiin 0,8 mg/m2. Tällä hetkellä 24 potilaan laajennusryhmä on otettu mukaan tutkimuksen 2. vaiheeseen. Seuraava vaihe sisältää hoitoa pelkällä MRZ:llä (ei BEV:tä) potilailla, joilla on toistuva G4 MG, ja siihen on aloitettu potilaiden rekisteröinti vuoden 2016 toisella neljänneksellä.

Yhdessä PI:iden osoitettu aktiivisuus prekliinisissä glioomamalleissa ja PI:iden synergistinen aktiivisuus TMZ:n kanssa glioblastoomasoluissa sekä MRZ:n kyky päästä keskushermostoon tarjoavat vakuuttavan perusteen arvioida MRZ:n ja TMZ:n yhdistelmän terapeuttista hyötyä. potilailla, joilla on G4 MG, joille ei ole tällä hetkellä saatavilla aivoihin läpäiseviä vaihtoehtoja proteasomin estämiseksi.

Aivan äskettäin FDA on hyväksynyt uuden hoitolaitteen, jossa käytetään kasvainten hoitokenttiä (Optune) tavanomaisen hoidon RT:n ja TMZ:n lisäksi vaihtoehtona standardihoitoon. Optunen on osoitettu parantavan merkittävästi sekä etenemisvapaata että kokonaiseloonjäämistä GBM-potilailla. Ylimääräistä 12 potilaan kohorttia hoidetaan Optunella yhdessä MRZ:n ja TMZ:n kanssa. Pohjois-Amerikassa Optune-haaraa tarjotaan vain Yhdysvaltojen tutkimuspaikoille, eikä sitä tarjota Kanadan tutkimuspaikoille.