Estudio de marizomib con temozolomida y radioterapia en pacientes con cáncer cerebral recién diagnosticado

Los gliomas representan ~80 % de los tumores malignos primarios en el Sistema Nervioso Central (SNC), y el glioma maligno de grado IV de la OMS (G4 MG; incluidos el glioblastoma y el gliosarcoma) constituye la mayoría de los gliomas y son esencialmente incurables. Actualmente, solo la resección quirúrgica y la radioterapia (RT) con temozolomida (TMZ) concomitante y adyuvante son estrategias de tratamiento estándar para la MG G4 recién diagnosticada. Sin embargo, la resistencia a la quimioterapia y la RT genera una alta tasa de recurrencia, con una mediana de supervivencia de ~15 a 16 meses. Debido a que no se ha demostrado una ventaja en la supervivencia con el agregado de bevacizumab (BEV) a TMZ y RT (Chinot 2014) en la MG G4 recién diagnosticada, es necesario probar agentes alternativos prometedores en investigación.

Apuntar al proteasoma es un objetivo bien validado para el tratamiento del mieloma múltiple (MM), y la evidencia preclínica sugiere que apuntar al proteasoma en las células de glioma muestra una actividad antitumoral significativa. La actividad del proteasoma está elevada en el tejido de glioblastoma derivado del paciente (GBM) en comparación con el cerebro humano normal. Es importante destacar que la evidencia preclínica demuestra que la inhibición del proteasoma sensibiliza las líneas celulares GBM a la irradiación y a TMZ. Además, la combinación de bortezomib (BTZ, uno de los tres inhibidores del proteasoma [PI] actualmente aprobados para el tratamiento de MM) con TMZ resultó en la muerte sinérgica de células de glioblastoma in vitro, y BTZ reduce la supervivencia de células de glioma in vitro en líneas celulares sensibles y resistentes. a TMZ.

A pesar de la actividad contra las células GBM in vitro, BTZ no cruza la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, ha demostrado ser ineficaz en modelos animales y en la clínica. Por el contrario, marizomib (MRZ), un IP 20S potente e irreversible, posee el atributo único entre los IP de cruzar la barrera hematoencefálica, como se muestra en estudios clínicos anteriores. Estos datos impulsaron el examen de la combinación de MRZ y BEV en un ensayo clínico en curso en pacientes con MG G4 recurrente. En la porción de escalada de dosis de este estudio en curso (MRZ-108), 12 pacientes recibieron dosis de MRZ una vez por semana durante 3 semanas (0,55, 0,7 y 0,8 mg/m2 infundidos por vía intravenosa (IV) durante 10 minutos) y con BEV en semanas 1 y 3 (10 mg/kg IV) de un ciclo de 28 días. En abril de 2016, de estos 12 pacientes, 7 estuvieron en estudio durante más de 4 meses: 5 con una respuesta parcial (incluidos 2 pacientes sin evidencia radiológica de tumor en 2 o más exploraciones de resonancia magnética consecutivas) y 2 pacientes cuya mejor respuesta fue estable enfermedad. Cuatro de estos 12 pacientes fueron tratados durante más de 6 meses, 3 de los cuales continúan en estudio. La dosis recomendada de fase 2 (RP2D) de MRZ se determinó en 0,8 mg/m2. Actualmente, se ha inscrito una cohorte de expansión de 24 pacientes en la parte de la Fase 2 del estudio. La siguiente fase implica el tratamiento con MRZ solo (sin BEV) en pacientes con MG G4 recurrente y comenzó a inscribir pacientes en el segundo trimestre de 2016.

Juntos, la actividad demostrada de los PI en modelos preclínicos de glioma y la actividad sinérgica de los PI con TMZ en células de glioblastoma, junto con la capacidad de MRZ para acceder al SNC, proporciona una razón convincente para evaluar el beneficio terapéutico de la combinación de MRZ con TMZ. en pacientes con MG G4, para quienes actualmente no se dispone de opciones de penetración cerebral para la inhibición del proteasoma.

Muy recientemente, la FDA aprobó un nuevo dispositivo de tratamiento que utiliza campos de tratamiento de tumores (Optune) además de la RT y TMZ de atención estándar como una opción a la atención estándar. Se ha demostrado que Optune mejora significativamente tanto la supervivencia general como la libre de progresión en pacientes con GBM. Una cohorte adicional de 12 pacientes será tratada con Optune en combinación con MRZ y TMZ. En América del Norte, el brazo de Optune se ofrece solo para los sitios de ensayo de EE. UU. y no se ofrece para los sitios de ensayo de Canadá.