Studie av marizomib med temozolomid och strålbehandling hos patienter med nydiagnostiserad hjärncancer

Gliom står för ~80 % av primära maligna tumörer i det centrala nervsystemet (CNS), med WHO Grad IV maligna gliom (G4 MG; inklusive glioblastom och gliosarkom) som utgör majoriteten av gliom och är i huvudsak obotliga. För närvarande är endast kirurgisk resektion och strålbehandling (RT) med samtidig och adjuvant temozolomid (TMZ) standardbehandlingsstrategier för nydiagnostiserad G4 MG. Resistens mot kemoterapi och RT resulterar dock i en hög återfallsfrekvens, med medianöverlevnad på ~15-16 månader. Eftersom ingen överlevnadsfördel har påvisats för tillägg av bevacizumab (BEV) till TMZ och RT (Chinot 2014) i nydiagnostiserad G4 MG, måste alternativa lovande undersökningsmedel testas.

Att rikta in sig på proteasomen är ett väl validerat mål för behandling av multipelt myelom (MM), och prekliniska bevis tyder på att inriktning på proteasomen i gliomceller visar signifikant antitumöraktivitet. Proteasomaktivitet är förhöjd i patienthärledd glioblastom (GBM) vävnad i jämförelse med normal mänsklig hjärna. Viktigt är att prekliniska bevis visar att proteasomhämning sensibiliserar GBM-cellinjer för bestrålning och för TMZ. Vidare resulterade kombinationen av bortezomib (BTZ, en av tre proteasomhämmare [PI] för närvarande godkänd för behandling av MM) med TMZ i synergistisk glioblastomcelldöd in vitro, och BTZ minskar gliomcellöverlevnad in vitro i cellinjer som är känsliga och resistenta till TMZ.

Trots aktiviteten mot GBM-celler in vitro passerar BTZ inte blod-hjärnbarriären och har därför visat sig vara ineffektivt i djurmodeller och på kliniken. Däremot har marizomib (MRZ) - en potent och irreversibel 20S PI den unika egenskapen bland PI:er att passera blod-hjärnbarriären som visats i tidigare kliniska studier. Dessa data föranledde undersökning av kombinationen av MRZ och BEV i en pågående klinisk prövning på patienter med återkommande G4 MG. I dosökningsdelen av denna pågående studie (MRZ-108) doserades 12 patienter med MRZ en gång i veckan under 3 veckor (0,55, 0,7 och 0,8 mg/m2 infunderat intravenöst (IV) under 10 minuter) och med BEV på vecka 1 och 3 (10 mg/kg IV) av en 28-dagarscykel. Från och med april 2016, av dessa 12 patienter, var 7 i studien i över 4 månader - 5 med ett partiellt svar (inklusive 2 patienter utan radiologiska tecken på tumör vid 2 eller fler på varandra följande MRT-undersökningar) och 2 patienter vars bästa svar var stabilt sjukdom. Fyra av dessa 12 patienter behandlades i över 6 månader, varav 3 är kvar i studien. Den rekommenderade fas 2-dosen (RP2D) av MRZ bestämdes till 0,8 mg/m2. För närvarande har en expansionskohort på 24 patienter registrerats i fas 2-delen av studien. Nästa fas omfattar behandling med enbart MRZ (ingen BEV) hos patienter med återkommande G4 MG, och har börjat registrera patienter under andra kvartalet 2016.

Tillsammans ger den påvisade aktiviteten av PI i prekliniska gliommodeller och den synergistiska aktiviteten av PI:er med TMZ på glioblastomceller, tillsammans med MRZs förmåga att komma åt CNS, övertygande skäl för att bedöma den terapeutiska fördelen med kombinationen av MRZ med TMZ hos patienter med G4 MG, för vilka inga hjärnpenetrerande alternativ för proteasomhämning för närvarande finns tillgängliga.

Helt nyligen har FDA godkänt en ny behandlingsenhet som använder tumörbehandlingsfält (Optune) utöver standardvård RT och TMZ som ett alternativ till standardvård. Optune har visat sig avsevärt förbättra både progressionsfri och total överlevnad hos GBM-patienter. Ytterligare en kohort på 12 patienter kommer att behandlas med Optune i kombination med MRZ och TMZ. I Nordamerika erbjuds Optune-armen endast för försöksplatserna i USA och inte för de kanadensiska försöksplatserna.