새로 진단된 뇌암 환자에서 마리조밉과 테모졸로마이드 및 방사선 요법의 연구
새로 진단된 WHO 등급 IV 악성 신경아교종 환자를 대상으로 마리조밉과 테모졸로마이드 및 방사선 요법을 병용한 1b상, 다기관, 공개 라벨 연구
연구 개요
상세 설명
신경교종은 중추신경계(CNS)에서 원발성 악성 종양의 ~80%를 차지하며, WHO 등급 IV 악성 신경교종(G4 MG; 교모세포종 및 신경아교육종 포함)이 대부분의 신경교종을 구성하며 본질적으로 치료가 불가능합니다. 현재 병용 및 보조 테모졸로마이드(TMZ)를 사용한 외과적 절제 및 방사선 요법(RT)만이 새로 진단된 G4 MG에 대한 표준 치료 전략입니다. 그러나 화학 요법 및 RT에 대한 내성은 높은 재발률을 초래하며 평균 생존 기간은 ~15-16개월입니다. 새로 진단된 G4 MG에서 TMZ 및 RT(Chinot 2014)에 베바시주맙(BEV)을 추가한 경우 생존 이점이 입증되지 않았기 때문에 대체 유망한 조사 약제를 테스트해야 합니다.
프로테아좀을 표적으로 하는 것은 다발성 골수종(MM)의 치료를 위한 잘 검증된 표적이며, 전임상 증거는 신경아교종 세포에서 프로테아좀을 표적으로 하는 것이 상당한 항종양 활성을 나타낸다는 것을 시사합니다. 프로테아좀 활성은 정상적인 인간의 뇌와 비교하여 환자 유래 교모세포종(GBM) 조직에서 증가합니다. 중요하게도, 전임상 증거는 프로테아좀 억제가 GBM 세포주를 조사 및 TMZ에 민감하게 한다는 것을 입증합니다. 또한, 보르테조밉(BTZ, 현재 MM 치료용으로 승인된 3가지 프로테아좀 억제제[PI] 중 하나)과 TMZ의 조합은 시험관 내에서 상승적인 교모세포종 세포 사멸을 초래했으며, BTZ는 감수성 및 저항성 세포주에서 시험관 내 신경아교종 세포 생존을 감소시킵니다. TMZ로.
시험관 내에서 GBM 세포에 대한 활동에도 불구하고 BTZ는 혈액 뇌 장벽을 통과하지 못하므로 동물 모델과 임상에서 효과가 없는 것으로 입증되었습니다. 대조적으로, 강력하고 비가역적인 20S PI인 마리조밉(MRZ)은 이전 임상 연구에서 나타난 바와 같이 혈액뇌장벽을 통과하는 PI의 독특한 속성을 가지고 있습니다. 이러한 데이터는 재발성 G4 MG 환자를 대상으로 진행 중인 임상 시험에서 MRZ와 BEV의 조합에 대한 검사를 촉발했습니다. 이 진행 중인 연구(MRZ-108)의 용량 증량 부분에서, 12명의 환자에게 3주 동안 매주 1회 MRZ(0.55, 0.7 및 0.8mg/m2를 10분에 걸쳐 정맥 내(IV) 주입) 투여하고 BEV를 켰습니다. 28일 주기의 1주 및 3주(10mg/kg IV). 2016년 4월 현재, 이 12명의 환자 중 7명이 4개월 이상 연구 중이었습니다. 5명은 부분 반응(2회 이상의 연속 MRI 스캔에서 종양의 방사선학적 증거가 없는 2명의 환자 포함)이고 2명의 환자는 최상의 반응이 안정적이었습니다. 질병. 이 12명의 환자 중 4명은 6개월 이상 치료를 받았고 그 중 3명은 연구에 남아 있습니다. MRZ의 권장되는 2상 용량(RP2D)은 0.8mg/m2로 결정되었습니다. 현재 24명의 환자로 구성된 확장 코호트가 연구의 2상 부분에 등록되었습니다. 다음 단계는 재발성 G4 MG 환자에서 MRZ 단독(BEV 없음) 치료를 포함하며 2016년 2분기에 환자 등록을 시작했습니다.
함께, 전임상 신경아교종 모델에서 입증된 PI의 활성, 및 교모세포종 세포에 대한 PI의 TMZ와의 상승작용적 활성은 CNS에 접근하는 MRZ의 능력과 함께 MRZ와 TMZ의 조합의 치료적 이점을 평가하기 위한 설득력 있는 근거를 제공합니다. 현재 프로테아좀 억제에 대한 뇌 침투 옵션이 없는 G4 MG 환자에서.
아주 최근에 FDA는 표준 치료에 대한 옵션으로 표준 치료 RT 및 TMZ 외에 종양 치료 분야(Optune)를 사용하는 새로운 치료 장치를 승인했습니다. Optune은 GBM 환자의 무진행 생존과 전체 생존을 모두 크게 향상시키는 것으로 나타났습니다. 12명의 추가 코호트 환자는 MRZ 및 TMZ와 함께 Optune으로 치료를 받게 됩니다. 북미에서 Optune 암은 미국 시험 사이트에만 제공되며 캐나다 시험 사이트에는 제공되지 않습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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California
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La Jolla, California, 미국, 92037
- University of California San Diego Medical Center
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Orange, California, 미국, 92868
- UC Irvine
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Santa Monica, California, 미국, 90404
- John Wayne Cancer Center Outpatient Clinic
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Illinois
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Chicago, Illinois, 미국, 60611
- Northwestern Center for Clinical Research
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North Carolina
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Durham, North Carolina, 미국, 27710
- Duke Cancer Center
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Pennsylvania
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Hershey, Pennsylvania, 미국, 17033
- Pennsylvania State University College of Medicine
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Zurich, 스위스, 8091
- University of Zurich Hospital
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Ontario
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Toronto, Ontario, 캐나다, M5G 2M9
- Princess Margaret Cancer Centre
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 서명된 동의서 양식
- 정보에 입각한 동의서 서명 시점에 Optune™에 배정된 사람의 경우 18세 이상 또는 22세 이상인 남녀.
- 조직학적으로 확인된 새로 진단된 G4 MG
- Karnofsky 성과 상태(KPS) 점수 ≥ 70%
- 병용 치료의 경우: 첫 번째 MRZ 투여 전 최대 8주 이전의 종양 절제 또는 생검
- 보조 치료의 경우: 수술로 인한 모든 AE는 NCI-CTCAE(v. 4.03) 등급 ≤ 1
- 첫 번째 MRZ 투여 전 14일 동안 안정적이거나 감소하는 코르티코스테로이드 투여량
- 병용 치료의 경우: BTZ, 카르필조밉(CFZ) 또는 익사조밉(IXZ)을 포함하여 MRZ 또는 다른 PI로 사전 치료를 받은 적이 없음
- 보조 치료의 경우: BTZ, CFZ 또는 IXZ로 사전 치료 없음
- 연구 약물의 첫 투여 전 4주 이내에 연구 물질 없음
- 적절한 혈액학적, 신장 및 간 기능
- 환자는 등록 전 최소 14일 동안 발작이 없어야 하며 AED로 치료를 받는 환자는 등록 전 최소 14일 동안 안정적인 용량을 유지해야 합니다.
- 알려진 HIV 감염, 만성 B형 간염 또는 C형 간염 감염의 부재; 경구 약물 섭취를 방해할 수 있는 다른 심각한 의학적 상태의 부재
- 프로테아좀 활성 및 바이오마커 상태 측정에 적합한 보관 종양 조직을 가진 환자는 조직에 접근하고 테스트할 수 있도록 허가해야 합니다. 보관 종양 조직이 없는 환자는 용량 증량 단계에 적합하지만 연구의 용량 확장 단계에는 적합하지 않습니다.
- 가임 여성 및 가임 파트너가 있는 남성의 경우, 환자는 치료 기간 동안 및 마지막 연구 치료 후 1개월 동안 피임 조치를 취하는 데 동의해야 합니다.
- 연구 방문 일정 및 기타 프로토콜 요구 사항을 준수할 의지와 능력
제외 기준:
- 연구 결과를 방해할 수 있는 병용 약물 또는 병용 요법
- 6개월 이내의 혈전성 또는 출혈성 뇌졸중 또는 심근경색의 병력
- 뇌종양에 대한 기타 화학요법 또는 항종양 치료(이 프로토콜의 포함 기준에서 요구하는 요법 제외)
- 임신 또는 모유 수유
- 연구 요구 사항 준수를 제한하는 제어되지 않는 병발성 질병 또는 상당한 면역 저하 상태와 관련된 장애
- 완치 목적으로 치료된 제한된 질병을 제외하고 ≤ 3년 이내에 치료를 필요로 하는 알려진 다른 이전/현재 악성 종양
- 조사자 또는 내측 모니터에 의해 판단되는 연구로부터의 데이터를 해석하는 능력을 혼란시키는 임의의 동반이환 상태
- Optune™을 이용한 보조 치료에 등록한 환자의 경우 22세 미만, 활성 이식 의료 기기, 두개골 결함, 머리에 총알 조각이 있는 경우, 전도성 하이드로겔에 대한 민감성, 간섭을 일으킬 수 있는 두피 상태인 경우 환자는 제외됩니다. 천막위가 아닌 장치 또는 GBM을 착용한 상태에서.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 1단계: 병용 치료
MRZ + TMZ + RT 병용 치료를 완료한 환자는 보조 치료를 계속할 수 있습니다. |
MRZ 용량 범위는 병용 치료 중 1, 8, 15, 29 및 36일에 10분에 걸쳐 IV로 0.55~1.2mg/m2입니다. MRZ 용량 범위는 보조 치료 동안 매 28일마다 1, 8, 15일에 10분에 걸쳐 IV로 0.55~1.2mg/m2입니다. IV 수화는 MRZ 주입 전에 제공됩니다.
다른 이름들:
TMZ는 병용 치료 동안 75mg/m2의 용량으로 1일부터 시작하여 6주 동안 매일 1회, 주 7일 투여됩니다. TMZ는 보조 치료 동안 150~200mg/m2 용량 범위에서 매 주기마다 1-5일에 1일 1회 투여됩니다.
다른 이름들:
국소 RT는 병용 치료 중 1일차부터 시작하여 6주에 걸쳐 30회 용량으로 1일 1회, 주 5일, 총 용량 60Gy로 투여됩니다.
다른 이름들:
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실험적: 1단계: 보조 치료
MRZ + TMZ
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MRZ 용량 범위는 병용 치료 중 1, 8, 15, 29 및 36일에 10분에 걸쳐 IV로 0.55~1.2mg/m2입니다. MRZ 용량 범위는 보조 치료 동안 매 28일마다 1, 8, 15일에 10분에 걸쳐 IV로 0.55~1.2mg/m2입니다. IV 수화는 MRZ 주입 전에 제공됩니다.
다른 이름들:
TMZ는 병용 치료 동안 75mg/m2의 용량으로 1일부터 시작하여 6주 동안 매일 1회, 주 7일 투여됩니다. TMZ는 보조 치료 동안 150~200mg/m2 용량 범위에서 매 주기마다 1-5일에 1일 1회 투여됩니다.
다른 이름들:
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실험적: 2단계: 용량 확장
MRZ + TMZ + RT 다음에 MRZ + TMZ 2단계(용량 확장)에서: 최소 12명에서 최대 약 18명의 평가 가능한 추가 환자가 병용 치료(MRZ + TMZ + RT)에 이어 보조 치료(MRZ + TMZ)를 확인하는 코호트에 등록됩니다. 용량 증량(1단계)에서 결정된 각 치료 요법에 대한 MTD, 권장되는 2상 용량(RP2D)의 예비 활동을 평가합니다. |
MRZ 용량 범위는 병용 치료 중 1, 8, 15, 29 및 36일에 10분에 걸쳐 IV로 0.55~1.2mg/m2입니다. MRZ 용량 범위는 보조 치료 동안 매 28일마다 1, 8, 15일에 10분에 걸쳐 IV로 0.55~1.2mg/m2입니다. IV 수화는 MRZ 주입 전에 제공됩니다.
다른 이름들:
TMZ는 병용 치료 동안 75mg/m2의 용량으로 1일부터 시작하여 6주 동안 매일 1회, 주 7일 투여됩니다. TMZ는 보조 치료 동안 150~200mg/m2 용량 범위에서 매 주기마다 1-5일에 1일 1회 투여됩니다.
다른 이름들:
국소 RT는 병용 치료 중 1일차부터 시작하여 6주에 걸쳐 30회 용량으로 1일 1회, 주 5일, 총 용량 60Gy로 투여됩니다.
다른 이름들:
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실험적: 옵튠 암
MRZ + TMZ + 옵튠
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MRZ 용량 범위는 병용 치료 중 1, 8, 15, 29 및 36일에 10분에 걸쳐 IV로 0.55~1.2mg/m2입니다. MRZ 용량 범위는 보조 치료 동안 매 28일마다 1, 8, 15일에 10분에 걸쳐 IV로 0.55~1.2mg/m2입니다. IV 수화는 MRZ 주입 전에 제공됩니다.
다른 이름들:
TMZ는 병용 치료 동안 75mg/m2의 용량으로 1일부터 시작하여 6주 동안 매일 1회, 주 7일 투여됩니다. TMZ는 보조 치료 동안 150~200mg/m2 용량 범위에서 매 주기마다 1-5일에 1일 1회 투여됩니다.
다른 이름들:
하루 18시간 이상 착용해야 하는 종양 치료 필드 테라피 장치.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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병용 치료(MRZ + TMZ + RT) 및 보조 치료(MRZ + TMZ) 모두에 대한 MRZ 최대 내약 용량(MTD) 및 권장되는 2상 용량(RP2D) 결정
기간: 42일 병용 치료 및 28일 주기 1 보조 치료
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각 용량 증량 부문에서 용량 제한 독성(DLT) 평가
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42일 병용 치료 및 28일 주기 1 보조 치료
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보조 치료 중 부작용을 평가하기 위해
기간: 연구 약물의 첫 투여부터 마지막 투여 후 28일까지
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보조 치료에 들어가는 환자에서 Optune™을 추가한 MRZ 및 TMZ 조합의 안전성을 평가하기 위해
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연구 약물의 첫 투여부터 마지막 투여 후 28일까지
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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확장된 환자 그룹에서 병용 및 보조 치료를 위한 MRZ RP2D를 확인하기 위해
기간: 연구의 용량 확장 단계에서 수반되는(10주 치료 기간 중 42일 동안의 투여) 및 보조제(1회 이상의 28일 주기) 치료 기간 동안 이루어진 평가
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부작용 평가
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연구의 용량 확장 단계에서 수반되는(10주 치료 기간 중 42일 동안의 투여) 및 보조제(1회 이상의 28일 주기) 치료 기간 동안 이루어진 평가
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병용 및 보조 치료 중 부작용 평가
기간: 연구 약물의 첫 투여부터 마지막 투여 후 28일까지
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부작용 평가
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연구 약물의 첫 투여부터 마지막 투여 후 28일까지
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MRZ + TMZ + RT의 활성(전체 생존[OS]) 평가
기간: 병용 및 보조 치료 기간 동안 그리고 2년 동안의 장기 추적 기간 동안 매 3개월마다 생존 모니터링
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모든 원인으로 인한 사망 포함
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병용 및 보조 치료 기간 동안 그리고 2년 동안의 장기 추적 기간 동안 매 3개월마다 생존 모니터링
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MRZ + TMZ + RT의 활성(무진행 생존[PFS]) 평가
기간: 수반되는 trt 동안 10주차 및 보조 치료 동안 짝수 주기마다 MRI 평가, 치료 기간 동안 사망 모니터링, 2년 동안의 장기 추적 관찰 동안 3개월마다 질병 진행 및 사망 모니터링
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종양 반응을 평가하는 데 사용되는 RANO 기준
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수반되는 trt 동안 10주차 및 보조 치료 동안 짝수 주기마다 MRI 평가, 치료 기간 동안 사망 모니터링, 2년 동안의 장기 추적 관찰 동안 3개월마다 질병 진행 및 사망 모니터링
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MRZ 약동학 - 최대 혈청 농도(Cmax)
기간: 1단계 중 1일 및 8일(용량 증량)
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MRZ 주입 중단 후 측정
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1단계 중 1일 및 8일(용량 증량)
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MRZ 약동학 - 제거 반감기(t1/2)
기간: 1단계 중 1일 및 8일(용량 증량)
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주입 중단 후 60분 동안 측정한 MRZ 혈청 농도로부터 산출
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1단계 중 1일 및 8일(용량 증량)
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MRZ 약동학 - 혈중 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC0-t, AUC0-inf)
기간: 1단계 중 1일 및 8일(용량 증량)
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주입 중단 후 60분 동안 측정한 MRZ 혈청 농도로부터 산출
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1단계 중 1일 및 8일(용량 증량)
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MRZ 약동학 - 클리어런스(CL)
기간: 1단계 중 1일 및 8일(용량 증량)
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주입 중단 후 60분 동안 측정한 MRZ 혈청 농도로부터 산출
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1단계 중 1일 및 8일(용량 증량)
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MRZ 약동학 - 분포 용적(Vd)
기간: 1단계 중 1일 및 8일(용량 증량)
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주입 중단 후 60분 동안 측정한 MRZ 혈청 농도로부터 산출
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1단계 중 1일 및 8일(용량 증량)
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TMZ 혈청 농도
기간: 1주차 1일(D1) 및 2주차 1일차(D8)에 치료 전, 투여 후 60분 및 투여 후 24시간(9일차 TMZ 투여 전)에 TMZ 혈청 농도를 측정합니다.
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최고 및 최저 TMZ 혈청 농도를 측정하여 MRZ가 TMZ 혈청 농도에 영향을 미치는지 확인합니다.
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1주차 1일(D1) 및 2주차 1일차(D8)에 치료 전, 투여 후 60분 및 투여 후 24시간(9일차 TMZ 투여 전)에 TMZ 혈청 농도를 측정합니다.
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SARA(운동 실조에 대한 평가 및 평가 척도)를 사용하여 신경학적 조정을 평가합니다.
기간: 기준선, 그 후 병용 치료 중 1주, 5주 및 8주차, 보조 치료 중 각 주기의 1일, 치료 방문 종료 시(연구 약물의 마지막 투여 후 28일)에 수행된 평가
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표준화된 평가 척도를 사용하여 신경학적 협응의 조사자 평가
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기준선, 그 후 병용 치료 중 1주, 5주 및 8주차, 보조 치료 중 각 주기의 1일, 치료 방문 종료 시(연구 약물의 마지막 투여 후 28일)에 수행된 평가
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MRZ + TMZ + Optune의 활성(전체 생존[OS]) 평가
기간: 병용 및 보조 치료 기간 동안 그리고 2년 동안의 장기 추적 기간 동안 매 3개월마다 생존 모니터링
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모든 원인으로 인한 사망 포함
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병용 및 보조 치료 기간 동안 그리고 2년 동안의 장기 추적 기간 동안 매 3개월마다 생존 모니터링
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MRZ + TMZ + Optune의 활성(무진행 생존[PFS]) 평가
기간: 동시 치료 중 10주차 및 보조 치료 중 짝수 주기마다 MRI 평가, 치료 기간 동안 사망 모니터링, 2년 동안의 장기 추적 관찰 동안 3개월마다 질병 진행 및 사망 모니터링
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종양 반응을 평가하는 데 사용되는 RANO 2010 기준
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동시 치료 중 10주차 및 보조 치료 중 짝수 주기마다 MRI 평가, 치료 기간 동안 사망 모니터링, 2년 동안의 장기 추적 관찰 동안 3개월마다 질병 진행 및 사망 모니터링
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
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마지막 업데이트 게시됨 (실제)
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마지막으로 확인됨
추가 정보
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