術前神経膠腫および髄膜腫患者におけるリボシクリブ (LEE011)

包含基準

• -組織学的に診断された世界保健機関（WHO）のグレードIIIまたはIVの神経膠腫、またはWHOのグレードIIまたはIIIの髄膜腫の1つの以前の切除。
• 病気の再発の MRI 証拠
• 神経膠腫の場合、保存組織は次のことを証明する必要があります: (a) 免疫組織化学検査で RB 陽性、または次世代シークエンシング (NGS) で RB 変異がないこと、(b) FISH で染色体 9p21.3 欠失、アレイ CGH または CDK4 で CDKN2A/B/C 損失アレイCGHでの/6またはCCND1/2増幅。
• 髄膜腫の場合、アーカイブ組織は、(a) 免疫組織化学で RB 陽性、または次世代シーケンス (NGS) で RB 変異がないことを示しています。
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス≤2
• -18歳以上の患者
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲（該当する場合は、個人的に、または法的に権限を与えられた代理人による）。
• 患者は、書面によるインフォームドコンセント（個人的または法的に権限を与えられた代理人を介して、および該当する場合は同意）を与えることにより、自発的に参加することに同意しました。

(プロトコルの書面によるインフォームド コンセントは、スクリーニング手順の前に取得する必要があります。 書面で同意を表明できない場合は、正式に文書化され、立証されなければなりません。

• 患者は、リボシクリブによる治療の開始前に併用薬が投与されている場合、以前の抗がん療法に関連するすべての毒性からグレード2以下（CTCAE v 4.03）まで回復している必要があります。 この基準の例外: 脱毛症の程度に関係なく、患者は治療を受けることができます。

• 次の検査基準が満たされています。

  • 絶対好中球数 (ANC) ≥1.5 x 109/L
  • ヘモグロビン (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • 血小板 ≥100 x 10^9/L
  • -カリウム、総カルシウム（血清アルブミンで補正）、マグネシウム、およびナトリウムが施設の正常範囲内にあるか、または治験薬の初回投与前にサプリメントで正常範囲内に補正されている。
  • INR ≤1.5
  • -血清クレアチニン < 1.5 mg/dL またはクレアチニンクリアランス ≥ 50 mL/分
  • 肝転移がない場合、アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) < 2.5 x ULN。
• -十分に文書化されたギルバート症候群の患者では、血清総ビリルビン<ULN、または<3.0 x ULN。

• -スクリーニング時に次のパラメータを備えた標準12誘導心電図が利用可能な患者（心電図の平均として定義）：

  • -スクリーニング時のQTcF間隔<450ミリ秒（フリデリシアの補正を使用）
  • 安静時の心拍数 50-90 bpm
• -リボシクリブのカプセル/錠剤を飲み込める必要があります
• 患者がタモキシフェンまたはトレミフェンを投与されている場合、登録前に 5 半減期のウォッシュアウト期間が必要です

除外基準:

• アーカイブ組織は研究用には利用できません。
• Rb陽性ではないアーカイブ腫瘍
• 放射線治療歴なし
• -治験責任医師の意見で、安全な外科的治療を妨げる併存疾患
• 活動性感染症または 38.5°C を超える発熱
• -リボシクリブの賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症のある患者
• -ピーナッツ、大豆、または乳糖に対する既知の過敏症のある患者
• -リボシクリブによる以前の治療。
• -患者は、治験薬を開始する前の3年以内に悪性腫瘍または悪性腫瘍を併発しています。ただし、適切に治療された基底細胞または扁平上皮癌、非黒色腫性皮膚癌、または根治的に切除された子宮頸癌は除きます。
• -胃腸（GI）機能の障害または治験薬の吸収を著しく変化させる可能性のあるGI疾患（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除）。
• -HIV感染の病歴（検査は必須ではありません）。
• -治験責任医師の判断で、容認できない安全上のリスクを引き起こす、臨床研究への患者の参加を禁忌とする、またはプロトコルの遵守を危うくする、その他の重度および/または管理されていない病状。

• -臨床的に重要な、制御されていない心臓病および/または心臓の再分極異常。

  • -スクリーニング前6か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術、またはステント留置術を含む）または症候性心膜炎の病歴
  • -文書化されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会機能分類III-IV）
  • 文書化された心筋症
  • -左室駆出率（LVEF）<50％（スクリーニング時のマルチゲート取得（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）で決定）
  • 臨床的に重大な心不整脈 (例: 心室頻拍)、完全な左脚ブロック、高度房室ブロック (例: 二束性ブロック、Mobitz II 型および第 3 度房室ブロック）
  • QT延長症候群または特発性突然死または先天性QT延長症候群の家族歴、または以下のいずれか：
  • Torsades de Pointe (TdP) の危険因子には、未修正の低カリウム血症または低マグネシウム血症、心不全の病歴、または臨床的に重要な/症候性徐脈の病歴が含まれます。
  • -QT間隔を延長する既知のリスクがある、および/または中止できないトルサードドポワントを引き起こすことが知られている薬物の併用使用（5半減期または治験薬の開始前7日以内）または安全な代替薬に置き換える
  • スクリーニングでQT間隔を決定できない（QTcF、フリデリシア補正を使用）
  • -スクリーニング時の収縮期血圧（SBP）> 160 mmHgまたは< 90 mmHg

• -現在、次のいずれかの薬を服用しており、治験薬を開始する7日前に中止することはできません:

  • CYP3A4/5 の既知の強力なインデューサーまたはインヒビター (グレープフルーツ、グレープフルーツ ハイブリッド、ザボン/プメロス、スター フルーツ、ザクロまたはザクロ ジュース、セビリア オレンジを含む)
  • 治療域が狭く、主に CYP3A4/5 を介して代謝される
  • CYP3A4の強力な阻害剤または誘導剤として知られているハーブ製剤/医薬品、栄養補助食品、またはQT延長の既知のリスクがあるもの。 (Ca、Mg、Vit D、または KCl サプリメントは含まれません)。
• -現在、ワルファリンまたは他のクマリン由来の抗凝固剤を治療、予防またはその他の目的で受けています。 ヘパリン、低分子量ヘパリン（LMWH）またはフォンダパリヌクスによる治療は許可されています。
• -登録前30日以内または治験薬の5半減期以内のいずれか長い方の以前の治験への参加。
• -治験薬を開始する前の14日以内の大手術、または主要な副作用から回復していない（腫瘍生検は大手術とは見なされません）。
• -NCI-CTCAEバージョン4.03グレード1への以前の抗がん療法に関連するすべての毒性から回復したわけではありません（この基準の例外：グレード1のタキサン誘発性神経障害、あらゆるグレードの脱毛症、無月経、または安全上のリスクとは見なされないその他の毒性のある患者治験責任医師の裁量により、患者は研究への参加を許可されます。)
• Child-Pugh スコア B または C.
• -医療レジメンへの非遵守の歴史。
• 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。妊娠は受胎後および妊娠終了までの女性の状態として定義され、陽性の hCG 臨床検査によって確認されます。

• -出産の可能性のある女性は、生理学的に妊娠することができるすべての女性として定義されます。 非常に効果的な避妊方法には次のものがあります。

  • 完全な禁酒（これが被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
  • -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベルの評価により女性の生殖状態が確認された場合のみ。
  • -男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）と、精管切除後の精液に精子がないことの適切な文書。 研究の女性被験者の場合、精管切除された男性パートナーがその被験者の唯一のパートナーでなければなりません。
  • 経口避妊、注射または埋め込みホルモン避妊法の使用、または子宮内避妊器具（IUD）または子宮内避妊システム（IUS）の配置、または同等の有効性（失敗率<1％）を有する他の形態のホルモン避妊、例えば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊。
  • 経口避妊薬を使用している場合、女性は研究治療を受ける前に最低3か月間同じピルで安定している必要があります。
  • 注: 経口避妊薬は許可されていますが、薬物間相互作用の影響が不明なため、バリア避妊法と組み合わせて使用​​する必要があります。
• 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル（例： 年齢に応じた血管運動症状の病歴）、または少なくとも6週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮術を受けたことがある。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は出産の可能性がないと見なされます。
• 性的に活発な男性は、薬を服用中の性交時および治療中止後 21 日間はコンドームを使用せず、この期間中は子供をもうけるべきではありません。 精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除された男性もコンドームを使用する必要があります。