Ribociclib (LEE011) en pacientes preoperatorios con glioma y meningioma

Criterios de inclusión

• Una resección previa de un glioma de grado III o IV de la Organización Mundial de la Salud (OMS) diagnosticado histológicamente, o de un meningioma de grado II o III de la OMS.
• MRI evidencia de recurrencia de la enfermedad
• Para los gliomas, el tejido de archivo debe demostrar: (a) positividad de RB en inmunohistoquímica O ausencia de mutaciones de RB en la secuenciación de nueva generación (NGS), (b) deleción del cromosoma 9p21.3 en FISH O pérdida de CDKN2A/B/C en matriz CGH O CDK4 Amplificación /6 o CCND1/2 en array CGH.
• Para los meningiomas, el tejido de archivo demuestra mucho (a) positividad de RB en inmunohistoquímica O ausencia de mutaciones de RB en la secuenciación de próxima generación (NGS).
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤2
• Pacientes ≥ 18 años de edad
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito (personalmente o por el representante legalmente autorizado, si corresponde).
• El paciente ha accedido voluntariamente a participar dando su consentimiento informado por escrito (personalmente o a través de representantes legalmente autorizados y asentimiento, si corresponde).

(Se debe obtener el consentimiento informado por escrito para el protocolo antes de cualquier procedimiento de detección. Si el consentimiento no se puede expresar por escrito, debe ser documentado y atestiguado formalmente, idealmente a través de un testigo independiente de confianza).

• Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas anteriores a ≤ grado 2 (CTCAE v 4.03), siempre que se administre medicación concomitante antes del inicio del tratamiento con ribociclib. Excepción a este criterio: se permite el ingreso al tratamiento de pacientes con cualquier grado de alopecia.

• Se han cumplido los siguientes criterios de laboratorio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Plaquetas ≥100 x 10^9/L
  • Potasio, calcio total (corregido por albúmina sérica), magnesio y sodio dentro de los límites normales para la institución o corregido dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis de la medicación del estudio.
  • RIN ≤1,5
  • Creatinina sérica < 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min
  • En ausencia de metástasis hepáticas, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 x LSN.
• Bilirrubina sérica total < ULN, o < 3,0 x ULN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado.

• Paciente con ECG estándar de 12 derivaciones disponible con los siguientes parámetros en la selección (definidos como la media de los ECG):

  • Intervalo QTcF en la selección < 450 mseg (usando la corrección de Fridericia)
  • Frecuencia cardíaca en reposo 50-90 lpm
• Debe poder tragar cápsulas/tabletas de ribociclib
• Si el paciente está recibiendo tamoxifeno o toremifeno, se requiere un período de lavado de 5 vidas medias antes de la inscripción

Criterio de exclusión:

• Tejido de archivo no disponible para uso en investigación.
• Tumor de archivo no Rb-positivo
• Sin radioterapia previa
• Condiciones comórbidas que, a juicio del investigador, impiden un tratamiento quirúrgico seguro
• Infección activa o fiebre > 38,5°C
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de ribociclib
• Pacientes con hipersensibilidad conocida al cacahuete, la soja o la lactosa
• Terapia previa con ribociclib.
• El paciente tiene una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores al inicio del fármaco del estudio, con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanomatoso o cáncer de cuello uterino resecado de forma curativa.
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados).
• Antecedentes de infección por VIH (prueba no obligatoria).
• Otra condición médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico o comprometería el cumplimiento del protocolo.

• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, no controlada y/o anomalías de la repolarización cardíaca.

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 6 meses anteriores a la selección
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
  • Miocardiopatía documentada
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 % según lo determinado por exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) en la selección
  • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)
  • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:
  • Factores de riesgo de Torsades de Pointe (TdP) que incluyen hipopotasemia o hipomagnesemia no corregida, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática.
  • Uso concomitante de medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o que se sabe que causan Torsades de Pointe que no se pueden suspender (dentro de las 5 vidas medias o 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio) o reemplazarse por medicamentos alternativos seguros
  • Incapacidad para determinar el intervalo QT en el cribado (QTcF, utilizando la corrección de Fridericia)
  • Presión arterial sistólica (PAS) >160 mmHg o <90 mmHg en la selección

• Actualmente recibe cualquiera de los siguientes medicamentos y no se puede suspender 7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio:

  • Inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluidos pomelo, híbridos de pomelo, pomelos/pummelos, carambola, granadas o jugo de granada y naranjas de Sevilla
  • Que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5
  • Preparaciones/medicamentos a base de hierbas, suplementos dietéticos conocidos como inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 o aquellos con un riesgo conocido de prolongación del intervalo QT. (No incluye suplementos de Ca, Mg, Vit D o KCl).
• Recibe actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux.
• Participación en un estudio de investigación anterior dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o dentro de las 5 vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo.
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes (la biopsia del tumor no se considera cirugía mayor).
• No se ha recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas previas según NCI-CTCAE versión 4.03 Grado <1 (Excepción a este criterio: pacientes con neuropatía inducida por taxanos de grado 1, cualquier grado de alopecia, amenorrea u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente, según el criterio del investigador, puede ingresar al estudio).
• Puntuación Child-Pugh B o C.
• Antecedentes de incumplimiento del régimen médico.
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.]

• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección) con la documentación adecuada posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado. Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa persona.
  • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica.
  • En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.
  • Nota: Los anticonceptivos orales están permitidos, pero deben usarse junto con un método anticonceptivo de barrera debido a que se desconoce el efecto de la interacción fármaco-fármaco.
• Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. antecedentes apropiados para la edad de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
• Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman la droga y durante 21 días después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.