Ribociclib (LEE011) preoperatív gliomában és meningiomában szenvedő betegeknél

Befogadási kritériumok

• Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által szövettanilag diagnosztizált III. vagy IV. fokozatú glióma vagy WHO II. vagy III. fokozatú meningioma egy korábbi reszekciója.
• MRI bizonyíték a betegség kiújulására
• A gliómák esetében az archív szövetnek igazolnia kell: (a) RB pozitivitást az immunhisztokémián VAGY nincs RB mutáció a next-gen szekvenáláson (NGS), (b) 9p21.3 kromoszóma deléció FISH-on VAGY CDKN2A/B/C veszteség a tömb CGH vagy CDK4 esetén /6 vagy CCND1/2 erősítés a tömb CGH-n.
• A meningiómák esetében az archív szövetek (a) RB pozitivitást mutatnak az immunhisztokémián, VAGY nincs RB mutáció a next-gen szekvenálásnál (NGS).
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤2
• ≥ 18 évesnél idősebb betegek
• Az írásbeli, tájékozott beleegyező dokumentum megértésének képessége és aláírására való hajlandóság (személyesen vagy a törvényes képviselő által, ha van ilyen).
• A páciens önkéntesen beleegyezett a részvételbe, írásos, tájékozott beleegyezésével (személyesen vagy törvényes képviselő(k)en keresztül, és adott esetben hozzájárulásával).

(Bármilyen szűrési eljárás előtt írásbeli, tájékozott hozzájárulást kell kérni a protokollhoz. Ha a beleegyezés írásban nem adható ki, akkor azt formálisan dokumentálni kell és tanúskodni kell, ideális esetben független, megbízható tanú útján.)

• A betegeknek fel kell gyógyulniuk a korábbi rákellenes kezelésekkel kapcsolatos összes toxicitásból ≤ 2-es fokozatig (CTCAE v 4.03), feltéve, hogy a ribociklib-kezelés megkezdése előtt egyidejűleg gyógyszeres kezelést is kaptak. Kivétel e kritérium alól: bármilyen fokú alopeciában szenvedő betegek beléphetnek a kezelésbe.

• A következő laboratóriumi kritériumok teljesültek:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x 109/L
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Vérlemezkék ≥100 x 10^9/L
  • Kálium, teljes kalcium (szérumalbuminra korrigálva), magnézium és nátrium az intézményre vonatkozó normál határokon belül, vagy a normál határokon belülire korrigálva kiegészítőkkel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
  • INR ≤1,5
  • Szérum kreatinin < 1,5 mg/dl vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc
  • Májmetasztázisok hiányában az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) < 2,5-szerese a normálérték felső határának.
• Szérum összbilirubin < ULN, vagy < 3,0 x ULN jól dokumentált Gilbert-szindrómában szenvedő betegeknél.

• A rendelkezésre álló standard 12 elvezetéses EKG-val rendelkező beteg a szűréskor a következő paraméterekkel (az EKG-k átlagaként definiálva):

  • QTcF intervallum szűréskor < 450 msec (Fridericia korrekciót használva)
  • Nyugalmi pulzusszám 50-90 bpm
• Le kell tudnia nyelni a ribociclib kapszulákat/tablettákat
• Ha a beteg tamoxifent vagy toremifent kap, a felvétel előtt 5 felezési időre van szükség.

Kizárási kritériumok:

• Az archív szövetek kutatási célra nem állnak rendelkezésre.
• Az archív tumor nem Rb-pozitív állapot
• Nincs előzetes sugárkezelés
• Olyan társbetegség(ek), amelyek a vizsgáló véleménye szerint megakadályozzák a biztonságos műtéti kezelést
• Aktív fertőzés vagy láz > 38,5°C
• A ribociklib bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek
• Mogyoróval, szójával vagy laktózzal szemben ismerten túlérzékeny betegek
• Előzetes ribociklib terápia.
• A betegnek egyidejű rosszindulatú vagy rosszindulatú daganata van a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti 3 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt, bazális vagy laphámsejtes karcinómát, nem melanomás bőrrákot vagy gyógyítólag reszekált méhnyakrákot.
• A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció).
• HIV-fertőzés anamnézisében (a tesztelés nem kötelező).
• Egyéb egyidejű súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okozna, ellenjavallná a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét vagy veszélyeztetné a protokollnak való megfelelést.

• Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegség és/vagy szív repolarizációs rendellenességei.

  • A szűrést megelőző 6 hónapon belül akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a szívkoszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) vagy a tünetekkel járó szívburokgyulladás anamnézisében
  • Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV)
  • Dokumentált kardiomiopátia
  • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50%, többszörös kapuzású felvétellel (MUGA) vagy echokardiogrammal (ECHO) meghatározva a szűréskor
  • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok (pl. kamrai tachycardia), teljes bal oldali köteg blokk, magas fokú AV-blokk (pl. bifascicularis blokk, Mobitz II típusú és harmadfokú AV-blokk)
  • Hosszú QT-szindróma vagy családi anamnézisben előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy az alábbiak bármelyike:
  • A Torsades de Pointe (TdP) kockázati tényezői, beleértve a korrigálatlan hypokalaemia vagy hypomagnesaemia, a kórtörténetben szereplő szívelégtelenség vagy klinikailag jelentős/tünetekkel járó bradycardia.
  • Olyan gyógyszer(ek) egyidejű alkalmazása, amelyeknél ismert a QT-intervallum meghosszabbításának kockázata és/vagy amelyek Torsades de Pointe-ot okoznak, és amelyet nem lehet abbahagyni (5 felezési időn belül vagy 7 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt), vagy nem helyettesíthetők biztonságos alternatív gyógyszerrel
  • Képtelenség meghatározni a QT-intervallumot a szűrés során (QTcF, Fridericia korrekciójával)
  • A szisztolés vérnyomás (SBP) >160 Hgmm vagy <90 Hgmm a szűréskor

• Jelenleg a következő gyógyszerek bármelyikét kapja, és nem lehet abbahagyni 7 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt:

  • A CYP3A4/5 ismert erős induktorai vagy gátlói, beleértve a grapefruitot, a grapefruit hibrideket, a pomelót/pummelót, a csillaggyümölcsöt, a gránátalmát vagy a gránátalma levét és a sevillai narancsot
  • Ezek szűk terápiás ablakkal rendelkeznek, és túlnyomórészt a CYP3A4/5-ön keresztül metabolizálódnak
  • Növényi készítmények/gyógyszerek, étrend-kiegészítők, amelyek a CYP3A4 erős inhibitorai vagy induktorai, illetve olyanok, amelyeknél ismert a QT-megnyúlás kockázata. (Nem tartalmazza a Ca-, Mg-, D-vitamin- vagy KCl-kiegészítőket).
• Jelenleg warfarint vagy más kumarin eredetű véralvadásgátlót kap kezelés, megelőzés vagy egyéb célból. A heparinnal, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH) vagy fondaparinuxszal végzett terápia megengedett.
• Részvétel egy korábbi vizsgálati vizsgálatban a beiratkozást megelőző 30 napon belül vagy a vizsgálati készítmény 5 felezési idejében, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
• Jelentős műtét a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 14 napon belül, vagy nem gyógyult meg a jelentős mellékhatásokból (a tumorbiopszia nem tekinthető jelentős műtétnek).
• Nem gyógyult fel minden, az NCI-CTCAE 4.03-as verziójú, korábbi rákellenes kezelésekkel kapcsolatos toxicitásból, <1. fokozat (kivétel ez alól: 1-es fokozatú taxánok által kiváltott neuropátiában, bármilyen fokú alopeciában, amenorrhoeában vagy más toxicitásban szenvedő betegek, akik nem tekinthetők biztonságossági kockázatnak a páciens a vizsgáló belátása szerint beléphet a vizsgálatba.).
• Child-Pugh B vagy C pontszám.
• Az orvosi kezelési rend be nem tartása az anamnézisben.
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, ahol a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota, a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív hCG laboratóriumi teszt igazol.]

• Fogamzóképes korú nők: minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak az adagolás során és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
  • Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta.
  • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt) a megfelelő vazektómia utáni dokumentációval a spermium hiányáról az ejakulátumban. A vizsgálatban részt vevő női alanyok esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az alany egyedüli partnerének lennie.
  • Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek alkalmazása, méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése, vagy más hormonális fogamzásgátlási forma, amelyek hasonló hatásúak (a sikertelenség aránya <1%), például a hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás.
  • Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
  • Megjegyzés: Az orális fogamzásgátlók megengedettek, de ezeket a fogamzásgátlás gátlási módszerével együtt kell alkalmazni a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás ismeretlen hatása miatt.
• A nők akkor tekintendők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkorának megfelelő vazomotoros tünetek anamnézisében), vagy legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolítás (histerectomiával vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése volt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.
• Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha óvszert használnak a közösülés során a gyógyszer szedése alatt és a kezelés abbahagyása után 21 napig, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.