Ribociclib (LEE011) bij patiënten met preoperatief glioom en meningioom

Inclusiecriteria

• Een eerdere resectie van een histologisch gediagnosticeerd glioom van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) graad III of IV, of een meningeoom van de WHO graad II of III.
• MRI-bewijs van terugkeer van de ziekte
• Voor gliomen moet archiefweefsel aantonen: (a) RB-positiviteit op immunohistochemie OF geen RB-mutaties op next-gen sequencing (NGS), (b) chromosoom 9p21.3 deletie op FISH OF CDKN2A/B/C verlies op array CGH OF CDK4 /6 of CCND1/2 versterking op array CGH.
• Voor meningeomen toont archiefweefsel veel aan (a) RB-positiviteit op immunohistochemie OF geen RB-mutaties op next-gen sequencing (NGS).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤2
• Patiënten ≥ 18 jaar
• Het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen (persoonlijk of door de wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing).
• Patiënt heeft vrijwillig ingestemd met deelname door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven (persoonlijk of via wettelijk bevoegde vertegenwoordiger(s) en instemming indien van toepassing).

(Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het protocol moet worden verkregen voorafgaand aan eventuele screeningprocedures. Als toestemming niet schriftelijk kan worden uitgedrukt, moet deze formeel worden gedocumenteerd en bijgewoond, idealiter via een onafhankelijke vertrouwenspersoon.)

• Patiënten moeten hersteld zijn van alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën tot ≤ graad 2 (CTCAE v 4.03), op voorwaarde dat gelijktijdige medicatie wordt gegeven voordat de behandeling met ribociclib wordt gestart. Uitzondering op dit criterium: patiënten met elke graad van alopecia mogen in behandeling.

• Aan de volgende laboratoriumcriteria is voldaan:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/L
  • Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Bloedplaatjes ≥100 x 10^9/L
  • Kalium, totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine), magnesium en natrium binnen normale limieten voor de instelling of gecorrigeerd tot binnen normale limieten met supplementen vóór de eerste dosis studiemedicatie.
  • INR ≤1,5
  • Serumcreatinine < 1,5 mg/dL of creatinineklaring ≥ 50 ml/min
  • Bij afwezigheid van levermetastasen, alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) < 2,5 x ULN.
• Serum totaal bilirubine < ULN, of < 3,0 x ULN bij patiënten met het goed gedocumenteerde syndroom van Gilbert.

• Patiënt met beschikbare standaard 12-afleidingen ECG met de volgende parameters bij screening (gedefinieerd als het gemiddelde van de ECG's):

  • QTcF-interval bij screening < 450 msec (met Fridericia's correctie)
  • Hartslag in rust 50-90 bpm
• Moet ribociclib-capsules/-tabletten kunnen doorslikken
• Als de patiënt tamoxifen of toremifen krijgt, is een wash-outperiode van 5 halfwaardetijden vereist voorafgaand aan inschrijving

Uitsluitingscriteria:

• Archiefmateriaal niet beschikbaar voor onderzoeksdoeleinden.
• Archieftumor niet Rb-positieve status
• Geen voorafgaande radiotherapie
• Comorbide aandoening(en) die naar het oordeel van de onderzoeker een veilige chirurgische behandeling in de weg staan
• Actieve infectie of koorts > 38,5°C
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van ribociclib
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor pinda's, soja of lactose
• Voorafgaande therapie met ribociclib.
• Patiënt heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanomateuze huidkanker of curatief gereseceerde baarmoederhalskanker.
• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
• Geschiedenis van HIV-infectie (testen niet verplicht).
• Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen.

• Klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoeningen en/of cardiale repolarisatieafwijkingen.

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie
  • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO) bij screening
  • Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig AV-blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok)
  • Lang-QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang-QT-syndroom, of een van de volgende:
  • Risicofactoren voor Torsades de Pointe (TdP), waaronder ongecorrigeerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie.
  • Gelijktijdig gebruik van medicatie(s) met een bekend risico op verlenging van het QT-interval en/of waarvan bekend is dat ze Torsades de Pointe veroorzaken en die niet kunnen worden stopgezet (binnen 5 halfwaardetijden of 7 dagen voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel) of vervangen door veilige alternatieve medicatie
  • Onvermogen om het QT-interval te bepalen bij screening (QTcF, met behulp van Fridericia's correctie)
  • Systolische bloeddruk (SBP) >160 mmHg of <90 mmHg bij screening

• Ontvangt momenteel een van de volgende medicijnen en kan niet worden stopgezet 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel:

  • Bekende sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5, waaronder grapefruit, grapefruithybriden, pomelo's/pummelo's, sterfruit, granaatappels of granaatappelsap en Sevilla-sinaasappelen
  • Die een smal therapeutisch venster hebben en voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5
  • Kruidenpreparaten/medicijnen, voedingssupplementen die bekend staan ​​als sterke remmers of inductoren van CYP3A4 of die met een bekend risico op QT-verlenging. (Exclusief Ca-, Mg-, Vit D- of KCl-supplementen).
• U krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan.
• Deelname aan een eerdere onderzoeksstudie binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, afhankelijk van welke langer is.
• Grote operatie binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of niet hersteld is van belangrijke bijwerkingen (tumorbiopsie wordt niet beschouwd als een grote operatie).
• Is niet hersteld van alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën volgens NCI-CTCAE versie 4.03 Graad <1 (uitzondering op dit criterium: patiënten met door taxaan geïnduceerde neuropathie graad 1, alopecia van welke graad dan ook, amenorroe of andere toxiciteiten die niet worden beschouwd als een veiligheidsrisico voor de patiënt, naar goeddunken van de onderzoeker, mogen deelnemen aan het onderzoek).
• Child-Pugh-score B of C.
• Geschiedenis van niet-naleving van het medische regime.
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest.]

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
  • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening) met de juiste post-vasectomie documentatie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat. Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die proefpersoon.
  • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS), of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie.
  • In het geval van gebruik van orale anticonceptie, dienen vrouwen gedurende minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan.
  • Opmerking: Orale anticonceptiva zijn toegestaan, maar moeten worden gebruikt in combinatie met een barrièremethode van anticonceptie vanwege het onbekende effect van geneesmiddelinteractie.
• Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. voor de leeftijd geschikte voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan ten minste zes weken geleden. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.
• Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende 21 dagen na het stoppen van de behandeling, en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.