Ribociclibe (LEE011) em pacientes com glioma e meningioma pré-operatórios

Critério de inclusão

• Uma ressecção prévia de glioma grau III ou IV da Organização Mundial da Saúde (OMS) diagnosticado histologicamente, ou meningioma grau II ou III da OMS.
• Evidência de ressonância magnética de recorrência da doença
• Para gliomas, o tecido de arquivo deve demonstrar: (a) positividade de RB na imuno-histoquímica OU nenhuma mutação de RB no sequenciamento de última geração (NGS), (b) deleção do cromossomo 9p21.3 em FISH OU perda de CDKN2A/B/C na matriz CGH OU CDK4 /6 ou amplificação CCND1/2 na matriz CGH.
• Para meningiomas, o tecido de arquivo demonstra (a) positividade de RB na imuno-histoquímica OU nenhuma mutação de RB no sequenciamento de última geração (NGS).
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Pacientes ≥ 18 anos de idade
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito (pessoalmente ou pelo representante legalmente autorizado, se aplicável).
• O paciente concordou voluntariamente em participar, dando consentimento informado por escrito (pessoalmente ou por meio de representante(s) legalmente autorizado(s) e consentimento, se aplicável).

(O consentimento informado por escrito para o protocolo deve ser obtido antes de qualquer procedimento de triagem. Se o consentimento não puder ser expresso por escrito, ele deve ser formalmente documentado e testemunhado, de preferência por meio de uma testemunha de confiança independente.)

• Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores até ≤ grau 2 (CTCAE v 4.03), desde que seja administrada medicação concomitante antes do início do tratamento com ribociclibe. Exceção a este critério: pacientes com qualquer grau de alopecia podem entrar no tratamento.

• Os seguintes critérios laboratoriais foram atendidos:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Plaquetas ≥100 x 10^9/L
  • Potássio, cálcio total (corrigido para albumina sérica), magnésio e sódio dentro dos limites normais para a instituição ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo.
  • RNI ≤1,5
  • Creatinina sérica < 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min
  • Na ausência de metástases hepáticas, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 x LSN.
• Bilirrubina total sérica < LSN ou < 3,0 x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada.

• Paciente com ECG padrão de 12 derivações disponível com os seguintes parâmetros na triagem (definido como a média dos ECGs):

  • Intervalo QTcF na triagem < 450 ms (usando a correção de Fridericia)
  • Frequência cardíaca em repouso 50-90 bpm
• Deve ser capaz de engolir cápsulas/comprimidos de ribociclibe
• Se o paciente estiver recebendo tamoxifeno ou toremifeno, é necessário um período de washout de 5 meias-vidas antes da inscrição

Critério de exclusão:

• Tecido de arquivo não disponível para uso em pesquisa.
• Tumor de arquivo sem status Rb-positivo
• Sem radioterapia prévia
• Condição(ões) comórbida(s) que, na opinião do investigador, impedem o tratamento cirúrgico seguro
• Infecção ativa ou febre > 38,5°C
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de ribociclibe
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a amendoim, soja ou lactose
• Terapia prévia com ribociclibe.
• O paciente tem uma malignidade ou malignidade concomitante dentro de 3 anos antes de iniciar o medicamento do estudo, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma ou câncer cervical ressecado curativamente.
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• Histórico de infecção pelo HIV (teste não obrigatório).
• Outra condição médica concomitante grave e/ou não controlada que poderia, na opinião do investigador, causar riscos de segurança inaceitáveis, contraindicar a participação do paciente no estudo clínico ou comprometer a conformidade com o protocolo.

• Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidades da repolarização cardíaca.

  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática nos 6 meses anteriores à triagem
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentada
  • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) <50%, conforme determinado por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) na triagem
  • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (p. taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (p. bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)
  • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou qualquer um dos seguintes:
  • Fatores de risco para Torsades de Pointe (TdP), incluindo hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática.
  • Uso concomitante de medicamento(s) com risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou conhecido por causar Torsades de Pointe que não pode ser descontinuado (dentro de 5 meias-vidas ou 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo) ou substituído por medicamento alternativo seguro
  • Incapacidade de determinar o intervalo QT na triagem (QTcF, usando a correção de Fridericia)
  • Pressão arterial sistólica (PAS) >160 mmHg ou <90 mmHg na triagem

• Atualmente recebendo qualquer um dos seguintes medicamentos e não pode ser descontinuado 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo:

  • Indutores ou inibidores fortes conhecidos do CYP3A4/5, incluindo toranja, híbridos de toranja, pomelos/pummelos, carambola, romã ou suco de romã e laranjas de Sevilha
  • Que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados através do CYP3A4/5
  • Preparações/medicamentos à base de plantas, suplementos dietéticos conhecidos como fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 ou aqueles com risco conhecido de prolongamento do intervalo QT. (Não inclui suplementos de Ca, Mg, Vit D ou KCl).
• Atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida.
• Participação em um estudo experimental anterior dentro de 30 dias antes da inscrição ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo.
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes (a biópsia do tumor não é considerada cirurgia de grande porte).
• Não se recuperou de todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores para NCI-CTCAE versão 4.03 Grau <1 (Exceção a este critério: pacientes com neuropatia induzida por taxano de grau 1, qualquer grau de alopecia, amenorreia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente, a critério do investigador, pode entrar no estudo.).
• Escore de Child-Pugh B ou C.
• Histórico de não adesão ao regime médico.
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial hCG positivo.]

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem) com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado. Para sujeitos do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse sujeito.
  • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
  • No caso de uso de anticoncepcionais orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.
  • Nota: Os contraceptivos orais são permitidos, mas devem ser usados ​​em conjunto com um método contraceptivo de barreira devido ao efeito desconhecido da interação medicamentosa.
• As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. histórico apropriado para a idade de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
• Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando drogas e por 21 dias após a interrupção do tratamento e não devem ter filhos nesse período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.