Рибоциклиб (LEE011) у пациентов с предоперационной глиомой и менингиомой

Критерии включения

• Одна предшествующая резекция гистологически диагностированной глиомы III или IV степени Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) или менингиомы II или III степени ВОЗ.
• МРТ свидетельствует о рецидиве заболевания
• Для глиом архивная ткань должна демонстрировать: (a) положительный результат RB при иммуногистохимии ИЛИ отсутствие мутаций RB при секвенировании следующего поколения (NGS), (b) делецию хромосомы 9p21.3 при FISH ИЛИ потерю CDKN2A/B/C при массиве CGH ИЛИ CDK4 /6 или усиление CCND1/2 на массиве CGH.
• Для менингиом архивная ткань в значительной степени демонстрирует (а) положительную реакцию на RB при иммуногистохимии ИЛИ отсутствие мутаций RB при секвенировании следующего поколения (NGS).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2
• Пациенты ≥ 18 лет
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии (лично или законным представителем, если применимо).
• Пациент добровольно согласился участвовать, предоставив письменное информированное согласие (лично или через законно уполномоченного представителя (представителей) и согласие, если применимо).

(Письменное информированное согласие на протокол должно быть получено до любых процедур скрининга. Если согласие не может быть выражено в письменной форме, оно должно быть официально задокументировано и засвидетельствовано, в идеале через независимого доверенного свидетеля.)

• Пациенты должны восстановиться после всех видов токсичности, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией, до степени ≤ 2 (CTCAE v 4.03), при условии, что до начала лечения рибоциклибом принимается сопутствующая терапия. Исключение из этого критерия: к лечению допускаются пациенты с любой степенью алопеции.

• Соблюдены следующие лабораторные критерии:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л
  • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл
  • Тромбоциты ≥100 x 10^9/л
  • Калий, общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин), магний и натрий в пределах нормы для учреждения или с поправкой на норму с добавками до первой дозы исследуемого препарата.
  • МНО ≤1,5
  • Креатинин сыворотки < 1,5 мг/дл или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин
  • При отсутствии метастазов в печень аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <2,5 х ВГН.
• Общий билирубин в сыворотке <ВГН или <3,0 x ВГН у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера.

• Пациент с доступной стандартной ЭКГ в 12 отведениях со следующими параметрами при скрининге (определяемыми как среднее значение ЭКГ):

  • Интервал QTcF при скрининге < 450 мс (с поправкой Фридериции)
  • ЧСС в покое 50-90 ударов в минуту
• Должен уметь проглатывать капсулы/таблетки рибоциклиба
• Если пациент получает тамоксифен или торемифен, перед включением в исследование требуется период вымывания в течение 5 периодов полувыведения.

Критерий исключения:

• Архивная ткань недоступна для использования в исследованиях.
• Архивная опухоль без Rb-положительного статуса
• Без предшествующей лучевой терапии
• Сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, препятствуют безопасному хирургическому лечению.
• Активная инфекция или лихорадка > 38,5°C
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к любому из вспомогательных веществ рибоциклиба.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к арахису, сое или лактозе
• Предшествующая терапия рибоциклибом.
• У пациента имеется сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 3 лет до начала приема исследуемого препарата, за исключением адекватно пролеченной базально- или плоскоклеточной карциномы, немеланоматозного рака кожи или радикально удаленного рака шейки матки.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
• История ВИЧ-инфекции (тестирование не обязательно).
• Другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, сделать противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании или нарушить соблюдение протокола.

• Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушения сердечной реполяризации.

  • Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) или симптоматический перикардит в течение 6 месяцев до скрининга
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО) при скрининге
  • Клинически значимые сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, AV-блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, тип Мобитца II и АВ-блокада третьей степени)
  • Синдром удлиненного интервала QT или идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе, или врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любое из следующего:
  • Факторы риска Torsades de Pointe (TdP), включая нескорректированную гипокалиемию или гипомагниемию, наличие в анамнезе сердечной недостаточности или наличие в анамнезе клинически значимой/симптоматической брадикардии.
  • Одновременный прием лекарств с известным риском удлинения интервала QT и/или вызывающих пируэтную желудочковую тахикардию, прием которых нельзя отменить (в течение 5 периодов полувыведения или 7 дней до начала приема исследуемого препарата) или заменить безопасными альтернативными препаратами.
  • Невозможность определения интервала QT при скрининге (QTcF, с поправкой Фридериции)
  • Систолическое артериальное давление (САД) >160 мм рт.ст. или <90 мм рт.ст. при скрининге

• В настоящее время принимает любой из следующих препаратов и не может быть прекращен за 7 дней до начала приема исследуемого препарата:

  • Известные сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5, в том числе грейпфруты, гибриды грейпфрутов, помело/пуммело, карамболы, гранаты или гранатовый сок и севильские апельсины.
  • Имеют узкое терапевтическое окно и преимущественно метаболизируются через CYP3A4/5.
  • Травяные препараты/лекарства, пищевые добавки, известные как сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4, или вещества с известным риском удлинения интервала QT. (Не включает добавки Ca, Mg, Vit D или KCl).
• В настоящее время принимает варфарин или другой антикоагулянт, производный кумарина, для лечения, профилактики или иным образом. Допускается терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом.
• Участие в предварительном исследовательском исследовании в течение 30 дней до регистрации или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или отсутствие выздоровления от серьезных побочных эффектов (биопсия опухоли не считается серьезной операцией).
• Не оправился от всех видов токсичности, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией, согласно NCI-CTCAE версии 4.03, степень <1 (исключение из этого критерия: пациенты с вызванной таксанами нейропатией 1 степени, алопецией любой степени, аменореей или другими токсичностями, не считающимися риском безопасности для пациент по усмотрению исследователя допускаются к участию в исследовании.).
• Оценка по Чайлд-Пью B или C.
• История несоблюдения режима лечения.
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом ХГЧ.]

• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга) с соответствующим послевазэктомическим документированием отсутствия сперматозоидов в эякуляте. Для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.
  • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, обладающих сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
  • В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
  • Примечание. Оральные контрацептивы разрешены, но их следует использовать в сочетании с барьерным методом контрацепции из-за неизвестного эффекта взаимодействия лекарств.
• Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующие возрасту вазомоторные симптомы в анамнезе) или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
• Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 21 дня после прекращения лечения, и не должны иметь ребенка в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.