Ribociclib (LEE011) i preoperative gliom- og meningiompasienter

Inklusjonskriterier

• Én tidligere reseksjon av histologisk diagnostisert World Health Organization (WHO) grad III eller IV gliom, eller WHO grad II eller III meningeom.
• MR-bevis på tilbakefall av sykdom
• For gliomer må arkivvev demonstrere: (a) RB-positivitet på immunhistokjemi ELLER ingen RB-mutasjoner på neste-gen-sekvensering (NGS), (b) Kromosom 9p21.3-delesjon på FISH ELLER CDKN2A/B/C-tap på array CGH ELLER CDK4 /6 eller CCND1/2 amplifikasjon på array CGH.
• For meningeom viser arkivvev mye (a) RB-positivitet på immunhistokjemi ELLER ingen RB-mutasjoner på neste-gen-sekvensering (NGS).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤2
• Pasienter ≥ 18 år
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument (personlig eller av den juridisk autoriserte representanten, hvis aktuelt).
• Pasienten har frivillig samtykket til å delta ved å gi skriftlig informert samtykke (personlig eller via juridisk autoriserte representant(er), og samtykke hvis aktuelt).

(Skriftlig informert samtykke for protokollen må innhentes før alle screeningprosedyrer. Hvis samtykke ikke kan uttrykkes skriftlig, må det være formelt dokumentert og bevitnet, ideelt sett via et uavhengig betrodd vitne.)

• Pasienter må ha kommet seg etter all toksisitet relatert til tidligere kreftbehandlinger til ≤ grad 2 (CTCAE v 4.03), forutsatt at samtidig medisinering gis før oppstart av behandling med ribociclib. Unntak fra dette kriteriet: Pasienter med hvilken som helst grad av alopecia får delta i behandlingen.

• Følgende laboratoriekriterier er oppfylt:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 109/L
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Blodplater ≥100 x 10^9/L
  • Kalium, totalt kalsium (korrigert for serumalbumin), magnesium og natrium innenfor normale grenser for institusjonen eller korrigert til innenfor normale grenser med tilskudd før første dose studiemedisin.
  • INR ≤1,5
  • Serumkreatinin < 1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
  • Ved fravær av levermetastaser, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 x ULN.
• Serum totalt bilirubin < ULN, eller < 3,0 x ULN hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom.

• Pasient med tilgjengelig standard 12-avlednings-EKG med følgende parametere ved screening (definert som gjennomsnittet av EKG-ene):

  • QTcF-intervall ved screening < 450 msek (ved hjelp av Fridericias korreksjon)
  • Hvilepuls 50-90 slag/min
• Må kunne svelge ribociclib kapsler/tabletter
• Hvis pasienten får tamoxifen eller toremifen, kreves det en utvaskingsperiode på 5 halveringstider før registrering.

Ekskluderingskriterier:

• Arkivvev ikke tilgjengelig for forskningsbruk.
• Arkivsvulst ikke Rb-positiv status
• Ingen tidligere strålebehandling
• Komorbide tilstand(er) som, etter utrederens vurdering, forhindrer sikker kirurgisk behandling
• Aktiv infeksjon eller feber > 38,5°C
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i ribociclib
• Pasienter med kjent overfølsomhet for peanøtter, soya eller laktose
• Tidligere behandling med ribociclib.
• Pasienten har en samtidig malignitet eller malignitet innen 3 år før oppstart av studiemedikamentet, med unntak av tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom, ikke-melanomatøs hudkreft eller kurativt resekert livmorhalskreft.
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
• Anamnese med HIV-infeksjon (testing ikke obligatorisk).
• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering vil forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindikere pasientdeltagelse i den kliniske studien eller kompromittere overholdelse av protokollen.

• Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller hjerterepolarisasjonsavvik.

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt innen 6 måneder før screening
  • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
  • Dokumentert kardiomyopati
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening
  • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig AV-blokk (f.eks. bifasikulær blokk, Mobitz type II og tredjegrads AV-blokk)
  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom, eller ett av følgende:
  • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP) inkludert ukorrigert hypokalemi eller hypomagnesemi, historie med hjertesvikt, eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
  • Samtidig bruk av medisin(er) med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet og/eller kjent for å forårsake Torsades de Pointe som ikke kan seponeres (innen 5 halveringstider eller 7 dager før start av studiemedikament) eller erstattes av sikker alternativ medisinering
  • Manglende evne til å bestemme QT-intervallet ved screening (QTcF, ved hjelp av Fridericias korreksjon)
  • Systolisk blodtrykk (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg ved screening

• Får for tiden noen av følgende medisiner og kan ikke seponeres 7 dager før start av studiemedisin:

  • Kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5, inkludert grapefrukt, grapefrukthybrider, pomelo/pummeloer, stjernefrukt, granatepler eller granateplejuice og Sevilla-appelsiner
  • som har et smalt terapeutisk vindu og metaboliseres hovedsakelig gjennom CYP3A4/5
  • Urtepreparater/medisiner, kosttilskudd kjent som sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 eller de med kjent risiko for QT-forlengelse. (Inkluderer ikke Ca, Mg, Vit D eller KCl-tilskudd).
• Får for tiden warfarin eller andre kumarin-avledede antikoagulantia for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt.
• Deltakelse i en tidligere undersøkelse innen 30 dager før registrering eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst.
• Større operasjon innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger (svulstbiopsi anses ikke som større operasjon).
• Har ikke kommet seg etter alle toksisiteter relatert til tidligere kreftbehandlinger til NCI-CTCAE versjon 4.03 Grad <1 (Unntak fra dette kriteriet: pasienter med grad 1 taxanindusert nevropati, enhver grad av alopecia, amenoré eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten etter etterforskerens skjønn tillates å delta i studien.).
• Child-Pugh-poengsum B eller C.
• Historie om manglende overholdelse av medisinsk diett.
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest.]

• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
  • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening) med passende post-vasektomidokumentasjon på fravær av sæd i ejakulatet. For kvinnelige forsøkspersoner i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for det emnet.
  • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon.
  • Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling.
  • Merk: Orale prevensjonsmidler er tillatt, men bør brukes sammen med en barrieremetode for prevensjon på grunn av ukjent effekt av legemiddel-interaksjon.
• Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alderstilpasset historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder, først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
• Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet og i 21 dager etter avsluttet behandling, og bør ikke ha barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.