Ribociclib (LEE011) in pazienti con glioma e meningioma preoperatori

Criterio di inclusione

• Una precedente resezione di glioma di grado III o IV dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) diagnosticato istologicamente o meningioma di grado II o III dell'OMS.
• Evidenza alla risonanza magnetica di recidiva della malattia
• Per i gliomi, il tessuto d'archivio deve dimostrare: (a) positività RB all'immunoistochimica O nessuna mutazione RB al sequenziamento di nuova generazione (NGS), (b) delezione del cromosoma 9p21.3 su FISH O perdita di CDKN2A/B/C sull'array CGH O CDK4 Amplificazione /6 o CCND1/2 su array CGH.
• Per i meningiomi, il tessuto d'archivio dimostra molto (a) positività RB su immunoistochimica O nessuna mutazione RB su sequenziamento di nuova generazione (NGS).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Pazienti di età ≥ 18 anni
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto (personalmente o tramite il rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).
• Il paziente ha volontariamente accettato di partecipare fornendo un consenso informato scritto (personalmente o tramite uno o più rappresentanti legalmente autorizzati e il consenso se applicabile).

(Il consenso informato scritto per il protocollo deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening. Se il consenso non può essere espresso per iscritto, deve essere formalmente documentato e testimoniato, idealmente tramite un testimone di fiducia indipendente.)

• I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali a ≤ grado 2 (CTCAE v 4.03), a condizione che venga somministrato un farmaco concomitante prima dell'inizio del trattamento con ribociclib. Eccezione a questo criterio: i pazienti con qualsiasi grado di alopecia possono entrare nel trattamento.

• Sono stati soddisfatti i seguenti criteri di laboratorio:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L
  • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Piastrine ≥100 x 10^9/L
  • Potassio, calcio totale (corretto per l'albumina sierica), magnesio e sodio entro limiti normali per l'istituto o corretti entro limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio.
  • EUR ≤1,5
  • Creatinina sierica < 1,5 mg/dL o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min
  • In assenza di metastasi epatiche, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 x ULN.
• Bilirubina totale sierica < ULN o < 3,0 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.

• Paziente con ECG standard a 12 derivazioni disponibile con i seguenti parametri allo screening (definiti come media degli ECG):

  • Intervallo QTcF allo screening < 450 msec (utilizzando la correzione di Fridericia)
  • Frequenza cardiaca a riposo 50-90 bpm
• Deve essere in grado di deglutire capsule/compresse di ribociclib
• Se il paziente sta ricevendo tamoxifene o toremifene, è richiesto un periodo di washout di 5 emivite prima dell'arruolamento

Criteri di esclusione:

• Tessuto d'archivio non disponibile per uso di ricerca.
• Tumore d'archivio non stato positivo per Rb
• Nessuna precedente radioterapia
• Condizione/i di comorbilità che, secondo il parere dello sperimentatore, impediscono un trattamento chirurgico sicuro
• Infezione attiva o febbre > 38,5°C
• Pazienti con nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di ribociclib
• Pazienti con nota ipersensibilità alle arachidi, alla soia o al lattosio
• Precedente terapia con ribociclib.
• - Il paziente presenta un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro 3 anni prima dell'inizio del farmaco in studio, ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma cervicale resecato in modo curativo.
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• Storia di infezione da HIV (test non obbligatorio).
• Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate che, a giudizio dello sperimentatore, causerebbero rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo.

• Cardiopatie clinicamente significative, non controllate e/o anomalie della ripolarizzazione cardiaca.

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 6 mesi precedenti lo screening
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentata
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO) allo screening
  • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco AV di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, tipo Mobitz II e blocco AV di terzo grado)
  • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti:
  • Fattori di rischio per Torsades de Pointe (TdP) inclusa ipokaliemia o ipomagnesemia non corretta, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica.
  • Uso concomitante di farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare torsioni di punta che non possono essere interrotti (entro 5 emivite o 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio) o sostituiti da farmaci alternativi sicuri
  • Incapacità di determinare l'intervallo QT allo screening (QTcF, utilizzando la correzione di Fridericia)
  • Pressione arteriosa sistolica (SBP) >160 mmHg o <90 mmHg allo screening

• Attualmente riceve uno dei seguenti farmaci e non può essere interrotto 7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio:

  • Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5, tra cui pompelmo, ibridi di pompelmo, pomelo/pummelos, carambola, melograni o succo di melograno e arance di Siviglia
  • Hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5
  • Preparazioni erboristiche/medicinali, integratori alimentari noti come forti inibitori o induttori del CYP3A4 o quelli con un rischio noto di prolungamento dell'intervallo QT. (Non include integratori di Ca, Mg, Vit D o KCl).
• Attualmente in trattamento con warfarin o altri anticoagulanti cumarinici per trattamento, profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux.
• Partecipazione a uno studio sperimentale precedente entro 30 giorni prima dell'arruolamento o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali (la biopsia tumorale non è considerata un intervento chirurgico importante).
• Non si è ripreso da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali secondo NCI-CTCAE versione 4.03 Grado <1 (eccezione a questo criterio: pazienti con neuropatia indotta da taxani di grado 1, qualsiasi grado di alopecia, amenorrea o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza per il paziente, a discrezione dello sperimentatore, è autorizzato a entrare nello studio.).
• Punteggio Child-Pugh B o C.
• Storia di non conformità al regime medico.
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio hCG positivo.]

• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
  • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening) con adeguata documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato. Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto.
  • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
  • In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.
  • Nota: i contraccettivi orali sono consentiti ma devono essere usati insieme a un metodo contraccettivo di barriera a causa dell'effetto sconosciuto dell'interazione farmaco-farmaco.
• Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. anamnesi di sintomi vasomotori adeguata all'età) o ha subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.
• I maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 21 giorni dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.