Ribociclib (LEE011) 用于术前神经胶质瘤和脑膜瘤患者

纳入标准

• 组织学诊断为世界卫生组织 (WHO) III 级或 IV 级神经胶质瘤或 WHO II 级或 III 级脑膜瘤的先前切除术。
• 疾病复发的 MRI 证据
• 对于神经胶质瘤，存档组织必须证明：(a) 免疫组织化学上的 RB 阳性或下一代测序 (NGS) 上无 RB 突变，(b) FISH 上的染色体 9p21.3 缺失或阵列 CGH 上的 CDKN2A/B/C 缺失或 CDK4 /6 或 CCND1/2 在阵列 CGH 上放大。
• 对于脑膜瘤，存档组织大量证明 (a) 免疫组织化学 RB 阳性或下一代测序 (NGS) 无 RB 突变。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤2
• ≥ 18 岁的患者
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书（亲自或由合法授权代表签署，如果适用）。
• 患者已通过书面知情同意（亲自或通过合法授权的代表，并在适用时表示同意）自愿同意参与。

（必须在任何筛选程序之前获得对该协议的书面知情同意。 如果不能以书面形式表示同意，则必须正式记录和见证，最好是通过独立的可信赖证人。）

• 患者必须已从与既往抗癌治疗相关的所有毒性中恢复至 ≤ 2 级（CTCAE v 4.03），前提是在开始瑞博西尼治疗之前给予伴随药物治疗。 此标准的例外情况：允许患有任何级别脱发的患者进入治疗。

• 已满足以下实验室标准：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5 x 109/L
  • 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • 血小板≥100 x 10^9/L
  • 钾、总钙（针对血清白蛋白校正）、镁和钠在机构的正常范围内或在研究药物首次给药前通过补充剂校正到正常范围内。
  • INR≤1.5
  • 血清肌酐 < 1.5 mg/dL 或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min
  • 在没有肝转移的情况下，丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) < 2.5 x ULN。
• 血清总胆红素 < ULN，或 < 3.0 x ULN 在有充分记录的吉尔伯特综合征患者中。

• 具有可用标准 12 导联 ECG 的患者，筛选时具有以下参数（定义为 ECG 的平均值）：

  • 筛选时的 QTcF 间期 < 450 毫秒（使用 Fridericia 校正）
  • 静息心率 50-90 bpm
• 必须能够吞咽 ribociclib 胶囊/片剂
• 如果患者正在接受他莫昔芬或托瑞米芬，则需要在入组前进行 5 个半衰期的清除期

排除标准：

• 档案组织不可用于研究。
• 档案肿瘤不是 Rb 阳性状态
• 没有事先放疗
• 研究者认为妨碍安全手术治疗的合并症
• 活动性感染或发烧 > 38.5°C
• 已知对 ribociclib 的任何赋形剂过敏的患者
• 已知对花生、大豆或乳糖过敏的患者
• 既往使用瑞博西尼治疗。
• 患者在开始研究药物前 3 年内患有并发恶性肿瘤或恶性肿瘤，但充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌、非黑色素瘤性皮肤癌或根治性切除的宫颈癌除外。
• 可能显着改变研究药物吸收的胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
• HIV 感染史（非强制性检测）。
• 其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况，根据研究者的判断，会导致不可接受的安全风险，禁止患者参与临床研究或损害对协议的遵守。

• 有临床意义的、不受控制的心脏病和/或心脏复极化异常。

  • 筛选前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）或症状性心包炎病史
  • 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）
  • 有记录的心肌病
  • 筛选时通过多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) <50%
  • 有临床意义的心律失常（例如 室性心动过速）、完全性左束支传导阻滞、高级房室传导阻滞（例如 双束阻滞、Mobitz II 型和三度 AV 阻滞）
  • 长 QT 综合征或特发性猝死或先天性长 QT 综合征的家族史，或以下任何一项：
  • 尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的危险因素包括未纠正的低钾血症或低镁血症、心力衰竭病史或有临床意义/有症状的心动过缓病史。
  • 伴随使用已知有延长 QT 间期风险和/或已知会引起尖端扭转型室性心动过速的药物（在 5 个半衰期内或开始研究药物前 7 天内）或用安全的替代药物替代
  • 无法确定筛选时的 QT 间期（QTcF，使用 Fridericia 校正）
  • 筛选时收缩压 (SBP) >160 mmHg 或 <90 mmHg

• 目前正在接受以下任何药物治疗，并且不能在开始研究药物前 7 天停药：

  • 已知的 CYP3A4/5 强诱导剂或抑制剂，包括葡萄柚、葡萄柚杂交种、柚子/柚子、杨桃、石榴或石榴汁和塞维利亚橙
  • 治疗窗窄且主要通过 CYP3A4/5 代谢
  • 被称为 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂的草药制剂/药物、膳食补充剂或已知具有 QT 间期延长风险的药物。 （不包括 Ca、Mg、Vit D 或 KCl 补充剂）。
• 目前正在接受华法林或其他香豆素衍生的抗凝血剂进行治疗、预防或其他治疗。 允许使用肝素、低分子肝素 (LMWH) 或磺达肝素进行治疗。
• 在入组前 30 天内或研究产品的 5 个半衰期内参与先前的研究，以较长者为准。
• 在开始研究药物之前 14 天内进行过大手术或尚未从主要副作用中恢复（肿瘤活检不被视为大手术）。
• 尚未从与先前抗癌治疗相关的所有毒性中恢复到 NCI-CTCAE 版本 4.03 <1 级（此标准的例外情况：患有 1 级紫杉醇引起的神经病变、任何级别的脱发、闭经或其他不被视为安全风险的毒性的患者根据研究者的判断，允许患者进入研究。）
• Child-Pugh 评分 B 或 C。
• 不遵守医疗方案的历史。
• 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态，由 hCG 实验室检测呈阳性证实。]

• 有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们在给药期间和最后一次研究治疗给药后 3 个月内使用高效避孕方法。 高效的避孕方法包括：

  • 完全禁欲（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
  • 女性绝育（在接受研究治疗前至少六周进行过双侧卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，则仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时。
  • 男性绝育（至少在筛查前 6 个月），并有适当的输精管结扎术后文件证明射精中没有精子。 对于研究中的女性受试者，输精管切除术的男性伴侣应该是该受试者的唯一伴侣。
  • 使用口服、注射或植入激素避孕方法或放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)，或具有相当功效（失败率 <1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕药。
  • 在使用口服避孕药的情况下，女性在服用研究治疗药物之前应该已经稳定服用同一种药丸至少 3 个月。
  • 注意：允许使用口服避孕药，但由于药物相互作用的影响未知，应与屏障避孕方法结合使用。
• 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄适当的血管舒缩症状史）或至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她没有生育潜力。
• 性活跃的男性，除非他们在服药期间性交时使用避孕套，并且在停止治疗后 21 天内不使用避孕套，否则不应在此期间生育孩子。 输精管切除术的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。