Ribociclib (LEE011) bei präoperativen Gliom- und Meningeompatienten

Einschlusskriterien

• Eine vorherige Resektion eines histologisch diagnostizierten Grad-III- oder -IV-Glioms der Weltgesundheitsorganisation (WHO) oder eines Meningeoms des WHO-Grads II oder III.
• MRT-Beweis für das Wiederauftreten der Krankheit
• Bei Gliomen muss das Archivgewebe Folgendes aufweisen: (a) RB-Positivität bei Immunhistochemie ODER keine RB-Mutationen bei Next-Gen-Sequenzierung (NGS), (b) Chromosom 9p21.3-Deletion bei FISH ODER CDKN2A/B/C-Verlust bei Array-CGH ODER CDK4 /6- oder CCND1/2-Verstärkung auf Array-CGH.
• Bei Meningeomen zeigt Archivgewebe deutlich (a) RB-Positivität bei der Immunhistochemie ODER keine RB-Mutationen bei Next-Gen-Sequenzierung (NGS).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Patienten ≥ 18 Jahre
• Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung (persönlich oder ggf. durch den gesetzlich bevollmächtigten Vertreter).
• Der Patient hat der Teilnahme freiwillig zugestimmt, indem er eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben hat (persönlich oder über gesetzlich bevollmächtigte Vertreter und ggf. Zustimmung).

(Vor jedem Screeningverfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung für das Protokoll eingeholt werden. Wenn die Zustimmung nicht schriftlich ausgedrückt werden kann, muss sie formell dokumentiert und bezeugt werden, idealerweise durch einen unabhängigen Vertrauenszeugen.)

• Die Patienten müssen sich von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien auf ≤ Grad 2 (CTCAE v 4.03) erholt haben, vorausgesetzt, dass vor Beginn der Behandlung mit Ribociclib eine Begleitmedikation verabreicht wird. Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit Alopezie jeden Grades dürfen an der Behandlung teilnehmen.

• Folgende Laborkriterien wurden erfüllt:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Blutplättchen ≥100 x 10^9/l
  • Kalium, Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin), Magnesium und Natrium innerhalb der normalen Grenzen für die Institution oder korrigiert auf innerhalb der normalen Grenzen mit Nahrungsergänzungsmitteln vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
  • INR ≤1,5
  • Serum-Kreatinin < 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
  • In Abwesenheit von Lebermetastasen, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5 x ULN.
• Gesamtbilirubin im Serum < ULN oder < 3,0 x ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.

• Patient mit verfügbarem Standard-12-Kanal-EKG mit den folgenden Parametern beim Screening (definiert als Mittelwert der EKGs):

  • QTcF-Intervall beim Screening < 450 ms (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur)
  • Ruhepuls 50-90 bpm
• Muss in der Lage sein, Ribociclib-Kapseln/Tabletten zu schlucken
• Wenn der Patient Tamoxifen oder Toremifen erhält, ist vor der Aufnahme eine Auswaschphase von 5 Halbwertszeiten erforderlich

Ausschlusskriterien:

• Archivgewebe nicht für Forschungszwecke verfügbar.
• Archivaler Tumor nicht Rb-positiver Status
• Keine vorherige Strahlentherapie
• Komorbide Erkrankung(en), die nach Ansicht des Prüfarztes eine sichere chirurgische Behandlung verhindern
• Aktive Infektion oder Fieber > 38,5 °C
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Ribociclib
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Erdnuss, Soja oder Laktose
• Vorherige Therapie mit Ribociclib.
• Der Patient hat eine gleichzeitige Malignität oder eine Malignität innerhalb von 3 Jahren vor Beginn des Studienmedikaments, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, nicht-melanomösem Hautkrebs oder kurativ reseziertem Gebärmutterhalskrebs.
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern können (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Geschichte der HIV-Infektion (Test nicht obligatorisch).
• Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen, eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würden.

• Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalien.

  • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stenting) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
  • Dokumentierte Kardiomyopathie
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) beim Screening
  • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und AV-Block dritten Grades)
  • Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine der folgenden Erkrankungen:
  • Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie.
  • Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten mit bekanntem Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointe zu verursachen, die nicht abgesetzt (innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation) oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können
  • Unfähigkeit, das QT-Intervall beim Screening zu bestimmen (QTcF, unter Verwendung der Fridericia-Korrektur)
  • Systolischer Blutdruck (SBP) > 160 mmHg oder < 90 mmHg beim Screening

• Derzeit erhalten Sie eines der folgenden Medikamente und können 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation nicht abgesetzt werden:

  • Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybriden, Pomelos/Pummelos, Sternfrüchte, Granatäpfel oder Granatapfelsaft und Sevilla-Orangen
  • Die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden
  • Pflanzliche Präparate/Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel, die als starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, oder solche mit bekanntem Risiko einer QT-Verlängerung. (Beinhaltet keine Ca-, Mg-, Vit D- oder KCl-Ergänzungen).
• Derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig erhalten. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt.
• Teilnahme an einer früheren Prüfstudie innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation oder sich nicht von schwerwiegenden Nebenwirkungen erholt hat (Tumorbiopsie gilt nicht als größere Operation).
• Hat sich nicht von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien bis NCI-CTCAE Version 4.03 Grad <1 erholt (Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit Taxan-induzierter Neuropathie Grad 1, Alopezie jeden Grades, Amenorrhoe oder anderen Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko angesehen werden der Patient darf nach Ermessen des Prüfers an der Studie teilnehmen.).
• Child-Pugh-Score B oder C.
• Geschichte der Nichteinhaltung des medizinischen Regimes.
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.]

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening) mit entsprechender Post-Vasektomie-Dokumentation über das Fehlen von Spermien im Ejakulat. Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein.
  • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung.
  • Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate lang mit derselben Pille stabil gewesen sein.
  • Hinweis: Orale Kontrazeptiva sind erlaubt, sollten aber in Verbindung mit einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden, da die Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen unbekannt ist.
• Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechende Vorgeschichte von vasomotorischen Symptomen) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur hatten. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden während der Einnahme des Arzneimittels und für 21 Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.