수술 전 신경교종 및 수막종 환자에서 리보시클립(LEE011)

포함 기준

• 조직학적으로 진단된 세계보건기구(WHO) 등급 III 또는 IV 신경아교종 또는 WHO 등급 II 또는 III 수막종의 이전 절제술 1건.
• 질병 재발의 MRI 증거
• 신경아교종의 경우 보관 조직은 다음을 입증해야 합니다. (a) 면역조직화학에서 RB 양성 또는 차세대 시퀀싱(NGS)에서 RB 돌연변이 없음, (b) FISH에서 염색체 9p21.3 결실 또는 어레이 CGH 또는 CDK4에서 CDKN2A/B/C 손실 어레이 CGH에서 /6 또는 CCND1/2 증폭.
• 수막종의 경우 보관 조직은 (a) 면역조직화학에서 RB 양성 또는 차세대 시퀀싱(NGS)에서 RB 돌연변이 없음을 많이 보여줍니다.
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 ≤2
• 18세 이상의 환자
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력
• 환자는 (개인적으로 또는 법적 권한이 있는 대리인을 통해, 그리고 해당되는 경우 동의를 통해) 서면 동의서를 제공하여 자발적으로 참여에 동의했습니다.

(모든 스크리닝 절차 전에 프로토콜에 대한 사전 서면 동의를 얻어야 합니다. 서면으로 동의를 표명할 수 없는 경우, 이상적으로는 독립적인 신뢰할 수 있는 증인을 통해 공식적으로 문서화되고 증인이 되어야 합니다.)

• 리보시클립으로 치료를 시작하기 전에 병용 약물을 투여한 경우, 환자는 이전 항암 요법과 관련된 모든 독성에서 ≤ 2등급(CTCAE v 4.03)으로 회복되어야 합니다. 이 기준에 대한 예외: 모든 등급의 탈모증이 있는 환자는 치료에 들어갈 수 있습니다.

• 다음 실험실 기준이 충족되었습니다.

  • 절대호중구수(ANC) ≥1.5 x 109/L
  • 헤모글로빈(Hgb) ≥ 9g/dL
  • 혈소판 ≥100 x 10^9/L
  • 칼륨, 총 칼슘(혈청 알부민에 대해 보정됨), 마그네슘 및 나트륨이 기관의 정상 한계 내에서 또는 연구 약물의 첫 번째 투여 전에 보충제로 정상 한계 내로 보정되었습니다.
  • INR ≤1.5
  • 혈청 크레아티닌 < 1.5 mg/dL 또는 크레아티닌 청소율 ≥ 50 mL/min
  • 간 전이가 없는 경우, ALT(alanine aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase) < 2.5 x ULN.
• 잘 기록된 길버트 증후군 환자의 혈청 총 빌리루빈 < ULN 또는 < 3.0 x ULN.

• 스크리닝 시 다음 매개변수가 있는 이용 가능한 표준 12-리드 ECG가 있는 환자(ECG의 평균으로 정의됨):

  • 스크리닝 시 QTcF 간격 < 450msec(Fridericia 보정 사용)
  • 안정시 심박수 50~90bpm
• 리보시클립 캡슐/정제를 삼킬 수 있어야 합니다.
• 환자가 타목시펜 또는 토레미펜을 투여받는 경우 등록 전 5 반감기의 휴약 기간이 필요합니다.

제외 기준:

• 보관용 조직은 연구용으로 사용할 수 없습니다.
• Rb 양성 상태가 아닌 기록 종양
• 사전 방사선 치료 없음
• 연구자의 의견에 따라 안전한 외과적 치료를 방해하는 동반이환 상태(들)
• 활동성 감염 또는 발열 > 38.5°C
• 리보시클립의 부형제에 대해 알려진 과민증이 있는 환자
• 땅콩, 대두 또는 유당에 대해 알려진 과민증이 있는 환자
• 리보시클립을 사용한 선행 요법.
• 환자는 적절하게 치료된 기저 세포 암종 또는 편평 세포 암종, 비흑색종 피부암 또는 근치적으로 절제된 자궁경부암을 제외하고 연구 약물을 시작하기 전 3년 이내에 동시 악성 종양을 가집니다.
• 위장관(GI) 기능의 손상 또는 연구 약물의 흡수를 크게 변경할 수 있는 위장관 질환(예: 궤양성 질환, 조절되지 않는 메스꺼움, 구토, 설사, 흡수장애 증후군 또는 소장 절제술).
• HIV 감염 이력(필수 검사는 아님).
• 연구자의 판단에 따라 허용할 수 없는 안전 위험을 유발하거나 임상 연구에 대한 환자 참여를 금하거나 프로토콜 준수를 손상시키는 기타 동시 중증 및/또는 제어되지 않는 의학적 상태.

• 임상적으로 중요하고 조절되지 않는 심장 질환 및/또는 심장 재분극 이상.

  • 스크리닝 전 6개월 이내에 급성 관상동맥 증후군(심근경색, 불안정 협심증, 관상동맥 우회술, 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입 포함) 또는 증상이 있는 심낭염의 병력
  • 문서화된 울혈성 심부전 병력(뉴욕 심장 협회 기능 분류 III-IV)
  • 문서화된 심근병증
  • 스크리닝 시 MUGA(Multiple Gated Acquisition) 스캔 또는 심초음파(ECHO)에 의해 결정된 좌심실 박출률(LVEF) <50%
  • 임상적으로 중요한 심장 부정맥(예: 심실성 빈맥), 완전 좌측 번들 브랜치 블록, 고급 AV 블록(예: bifascicular 차단, Mobitz 유형 II 및 3도 방실 차단)
  • 긴 QT 증후군 또는 특발성 돌연사의 가족력 또는 선천성 긴 QT 증후군, 또는 다음 중 하나:
  • 교정되지 않은 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증, 심부전 병력 또는 임상적으로 유의미한/증상성 서맥 병력을 포함한 Torsades de Pointe(TdP)의 위험 요인.
  • QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 위험 및/또는 중단할 수 없는 Torsades de Pointe를 유발하는 것으로 알려진 약물(5 반감기 또는 연구 약물 시작 전 7일 이내) 또는 안전한 대체 약물로 대체할 수 있는 약물의 병용 사용
  • 선별검사에서 QT 간격을 결정할 수 없음(QTcF, 프리데리시아 보정 사용)
  • 스크리닝 시 수축기 혈압(SBP) >160mmHg 또는 <90mmHg

• 현재 다음 약물 중 하나를 받고 있으며 연구 약물을 시작하기 7일 전에 중단할 수 없습니다.

  • 자몽, 자몽 잡종, 포멜로/포멜로, 스타프루트, 석류 또는 석류 ​​주스 및 세비야 오렌지를 포함한 CYP3A4/5의 알려진 강력한 유도제 또는 억제제
  • 치료 범위가 좁고 주로 CYP3A4/5를 통해 대사됨
  • CYP3A4의 강력한 억제제 또는 유도제로 알려진 약초/약물, 식이 보조제 또는 QT 연장의 위험이 알려진 것. (Ca, Mg, Vit D 또는 KCl 보충제는 포함하지 않음).
• 현재 치료, 예방 또는 기타 목적으로 와파린 또는 기타 쿠마린 유래 항응고제를 받고 있습니다. 헤파린, 저분자량 헤파린(LMWH) 또는 폰다파리눅스를 사용한 치료가 허용됩니다.
• 등록 전 30일 이내 또는 임상시험 제품의 5 반감기 중 더 긴 기간 이내의 이전 임상시험 참여.
• 연구 약물을 시작하기 전 14일 이내에 대수술을 받았거나 주요 부작용에서 회복되지 않았습니다(종양 생검은 대수술로 간주되지 않음).
• 이전 항암 요법과 관련된 모든 독성에서 NCI-CTCAE 버전 4.03 등급 <1까지 회복되지 않음 연구자의 재량에 따라 환자가 연구에 참여할 수 있습니다.).
• Child-Pugh 점수는 B 또는 C입니다.
• 의료 요법에 대한 비순응 이력.
• 임신 또는 수유(수유) 여성, 여기서 임신은 임신 후 양성 hCG 실험실 테스트로 확인된 임신 종료까지의 여성 상태로 정의됩니다.]

• 가임 여성. 생리학적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의되지만, 투여 중 및 연구 치료제의 마지막 투여 후 3개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하지 않는 한. 매우 효과적인 피임 방법은 다음과 같습니다.

  • 완전한 금욕(피험자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
  • 연구 치료를 받기 최소 6주 전에 여성 불임술(자궁 절제술을 포함하거나 포함하지 않는 외과적 양측 난소 절제술을 받았음) 또는 난관 결찰. 난소절제 단독의 경우, 여성의 가임 상태가 호르몬 수치 추적 평가를 통해 확인된 경우에 한함.
  • 사정에 정자가 없다는 적절한 정관 절제술 후 문서와 함께 남성 불임 수술(스크리닝 최소 6개월 전). 연구에 참여하는 여성 피험자의 경우 정관 수술을 받은 남성 파트너가 해당 피험자의 유일한 파트너여야 합니다.
  • 경구, 주사 또는 이식된 호르몬 피임 방법의 사용 또는 자궁내 장치(IUD) 또는 자궁내 시스템(IUS)의 배치 또는 유사한 효능(실패율 <1%)을 갖는 다른 형태의 호르몬 피임(예: 호르몬 질 고리) 또는 경피 호르몬 피임.
  • 경구 피임약을 사용하는 경우 여성은 연구 치료제를 복용하기 전에 최소 3개월 동안 동일한 알약을 안정적으로 복용해야 합니다.
  • 참고: 경구 피임약은 허용되지만 약물 간 상호 작용의 알려지지 않은 효과로 인해 장벽 피임법과 함께 사용해야 합니다.
• 여성은 폐경 후로 간주되며 적절한 임상 프로필(예: 나이에 맞는 혈관 운동 증상 병력) 또는 적어도 6주 전에 외과적 양측 난소 절제술(자궁 절제술 유무에 관계없이) 또는 난관 결찰술을 받았습니다. 난소절제술 단독의 경우 여성의 가임 상태가 후속 호르몬 수치 평가를 통해 확인된 경우에만 가임 가능성이 없는 것으로 간주됩니다.
• 성적으로 활동적인 남성은 약물을 복용하는 동안 및 치료 중단 후 21일 동안 성교 중에 콘돔을 사용하지 않는 한 이 기간 동안 아이를 낳아서는 안 됩니다. 정액을 통해 약물이 전달되는 것을 방지하기 위해 정관 수술을 받은 남성도 콘돔을 사용해야 합니다.