Ribociclib (LEE011) i preoperativa gliom- och meningiompatienter

Inklusionskriterier

• En tidigare resektion av histologiskt diagnostiserat gliom av grad III eller IV från Världshälsoorganisationen (WHO), eller meningiom av WHO grad II eller III.
• MRT-bevis på återfall av sjukdom
• För gliom måste arkivvävnad uppvisa: (a) RB-positivitet på immunhistokemi ELLER inga RB-mutationer på nästa-gen-sekvensering (NGS), (b) Kromosom 9p21.3-deletion på FISH ELLER CDKN2A/B/C-förlust på array CGH ELLER CDK4 /6 eller CCND1/2 amplifiering på array CGH.
• För meningiom visar arkivvävnad mycket (a) RB-positivitet på immunhistokemi ELLER inga RB-mutationer på nästa-gen-sekvensering (NGS).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤2
• Patienter ≥ 18 år
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke (personligen eller av den juridiskt auktoriserade representanten, om tillämpligt).
• Patienten har frivilligt samtyckt till att delta genom att ge skriftligt informerat samtycke (personligt eller via juridiskt auktoriserade representanter, och samtycke om tillämpligt).

(Skriftligt informerat samtycke för protokollet måste erhållas före eventuella screeningprocedurer. Om samtycke inte kan uttryckas skriftligt, måste det formellt dokumenteras och bevittnas, helst via ett oberoende betrodd vittne.)

• Patienterna måste ha återhämtat sig från alla toxiciteter relaterade till tidigare anticancerterapier till ≤ grad 2 (CTCAE v 4.03), förutsatt att samtidig medicinering ges innan behandling med ribociclib påbörjas. Undantag från detta kriterium: patienter med vilken grad av alopeci som helst får gå in i behandlingen.

• Följande laboratoriekriterier har uppfyllts:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 109/L
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Blodplättar ≥100 x 10^9/L
  • Kalium, totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin), magnesium och natrium inom normala gränser för institutionen eller korrigerat till inom normala gränser med tillskott före första dosen av studiemedicin.
  • INR ≤1,5
  • Serumkreatinin < 1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min
  • I frånvaro av levermetastaser, alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) < 2,5 x ULN.
• Totalt serumbilirubin < ULN, eller < 3,0 x ULN hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom.

• Patient med tillgängligt standard 12-avlednings-EKG med följande parametrar vid screening (definierad som medelvärdet av EKG):

  • QTcF-intervall vid screening < 450 msek (med Fridericias korrigering)
  • Vilopuls 50-90 slag/min
• Måste kunna svälja ribociclib kapslar/tabletter
• Om patienten får tamoxifen eller toremifen krävs en tvättningsperiod på 5 halveringstider före inskrivning

Exklusions kriterier:

• Arkivvävnad inte tillgänglig för forskningsanvändning.
• Arkivtumör inte Rb-positiv status
• Ingen tidigare strålbehandling
• Samsjukliga tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, förhindrar säker kirurgisk behandling
• Aktiv infektion eller feber > 38,5°C
• Patienter med känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i ribociclib
• Patienter med känd överkänslighet mot jordnötter, soja eller laktos
• Tidigare behandling med ribociclib.
• Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inom 3 år innan studieläkemedlet påbörjas, med undantag för adekvat behandlad basal- eller skivepitelcancer, icke-melanomatös hudcancer eller kurativt resekerad livmoderhalscancer.
• Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
• Historik av HIV-infektion (testning inte obligatorisk).
• Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindicera patientens deltagande i den kliniska studien eller äventyra efterlevnaden av protokollet.

• Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller hjärtrepolarisationsavvikelser.

  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning) eller symptomatisk perikardit inom 6 månader före screening
  • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
  • Dokumenterad kardiomyopati
  • Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) <50 % bestämt genom Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekokardiogram (ECHO) vid screening
  • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt AV-block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block)
  • Långt QT-syndrom eller familjehistoria av idiopatisk plötslig död eller medfödda långt QT-syndrom, eller något av följande:
  • Riskfaktorer för Torsades de Pointe (TdP) inklusive okorrigerad hypokalemi eller hypomagnesemi, anamnes på hjärtsvikt eller anamnes på kliniskt signifikant/symptomatisk bradykardi.
  • Samtidig användning av läkemedel med en känd risk för att förlänga QT-intervallet och/eller känd för att orsaka Torsades de Pointe som inte kan avbrytas (inom 5 halveringstider eller 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas) eller ersättas med säker alternativ medicin
  • Oförmåga att bestämma QT-intervallet vid screening (QTcF, med hjälp av Fridericias korrigering)
  • Systoliskt blodtryck (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg vid screening

• Får för närvarande någon av följande mediciner och kan inte avbrytas 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas:

  • Kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5, inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider, pomelo/pummelos, stjärnfrukt, granatäpple eller granatäpplejuice och Sevilla apelsiner
  • som har ett smalt terapeutiskt fönster och som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4/5
  • Växtbaserade preparat/läkemedel, kosttillskott kända som starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 eller de med känd risk för QT-förlängning. (Inkluderar inte Ca, Mg, Vit D eller KCl-tillskott).
• Får för närvarande warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia för behandling, profylax eller annat. Terapi med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten.
• Deltagande i en tidigare prövningsstudie inom 30 dagar före registrering eller inom 5 halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst.
• Större operationer inom 14 dagar före start av studieläkemedlet eller har inte återhämtat sig från allvarliga biverkningar (tumörbiopsi betraktas inte som större operation).
• Har inte återhämtat sig från alla toxiciteter relaterade till tidigare anticancerterapier till NCI-CTCAE version 4.03 Grad <1 (Undantag från detta kriterium: patienter med grad 1 taxaninducerad neuropati, någon grad av alopeci, amenorré eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten enligt utredarens gottfinnande tillåts delta i studien.).
• Child-Pugh poäng B eller C.
• Historik av bristande efterlevnad av medicinsk behandling.
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrott, bekräftat av ett positivt hCG-laboratorietest.]

• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under dosering och i 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
  • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening) med lämplig post-vasektomidokumentation om frånvaron av spermier i ejakulatet. För kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den försökspersonen.
  • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andra former av hormonell preventivmetod som har jämförbar effekt (felfrekvens <1 %), till exempel hormonvaginalring eller transdermal hormonpreventivmedel.
  • Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma p-piller i minst 3 månader innan de tar studiebehandling.
  • Obs: Orala preventivmedel är tillåtna men bör användas tillsammans med en barriärpreventivmetod på grund av okänd effekt av läkemedel-läkemedelsinteraktion.
• Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. åldersanpassad historia av vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
• Sexuellt aktiva män om de inte använder kondom under samlag medan de tar drog och i 21 dagar efter avslutad behandling och bör inte avla barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.