Ribociclib (LEE011) chez les patients préopératoires atteints de gliome et de méningiome

Critère d'intégration

• Une résection antérieure d'un gliome de grade III ou IV de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) diagnostiqué histologiquement ou d'un méningiome de grade II ou III de l'OMS.
• Preuve IRM de la récidive de la maladie
• Pour les gliomes, les tissus d'archives doivent démontrer : (a) la positivité RB sur l'immunohistochimie OU l'absence de mutations RB sur le séquençage de nouvelle génération (NGS), (b) la suppression du chromosome 9p21.3 sur FISH OU la perte de CDKN2A/B/C sur la matrice CGH OU CDK4 /6 ou amplification CCND1/2 sur array CGH.
• Pour les méningiomes, les tissus d'archives démontrent beaucoup (a) une positivité RB sur l'immunohistochimie OU aucune mutation RB sur le séquençage de nouvelle génération (NGS).
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Patients ≥ 18 ans
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit (personnellement ou par le représentant légalement autorisé, le cas échéant).
• Le patient a volontairement accepté de participer en donnant son consentement éclairé écrit (personnellement ou par l'intermédiaire d'un ou de représentants légalement autorisés, et son consentement le cas échéant).

(Un consentement éclairé écrit pour le protocole doit être obtenu avant toute procédure de dépistage. Si le consentement ne peut être exprimé par écrit, il doit être formellement documenté et attesté, idéalement par l'intermédiaire d'un témoin de confiance indépendant.)

• Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux traitements anticancéreux antérieurs jusqu'au grade ≤ 2 (CTCAE v 4.03), à condition qu'un traitement concomitant soit administré avant le début du traitement par ribociclib. Exception à ce critère : les patients atteints de n'importe quel degré d'alopécie sont autorisés à entrer dans le traitement.

• Les critères de laboratoire suivants ont été remplis :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL
  • Plaquettes ≥100 x 10^9/L
  • Potassium, calcium total (corrigé pour l'albumine sérique), magnésium et sodium dans les limites normales de l'établissement ou corrigés dans les limites normales avec des suppléments avant la première dose du médicament à l'étude.
  • RNI ≤1,5
  • Créatinine sérique < 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min
  • En l'absence de métastases hépatiques, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 x LSN.
• Bilirubine totale sérique < LSN, ou < 3,0 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté.

• Patient avec un ECG standard à 12 dérivations disponible avec les paramètres suivants lors de la sélection (définis comme la moyenne des ECG) :

  • Intervalle QTcF au dépistage < 450 msec (en utilisant la correction de Fridericia)
  • Fréquence cardiaque au repos 50-90 bpm
• Doit être capable d'avaler des gélules/comprimés de ribociclib
• Si le patient reçoit du tamoxifène ou du torémifène, une période de sevrage de 5 demi-vies avant l'inscription est requise

Critère d'exclusion:

• Tissu d'archive non disponible à des fins de recherche.
• Tumeur archivistique non Rb-positif
• Pas de radiothérapie préalable
• Condition(s) comorbide(s) qui, de l'avis de l'investigateur, empêchent un traitement chirurgical sûr
• Infection active ou fièvre > 38,5°C
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des excipients du ribociclib
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'arachide, au soja ou au lactose
• Traitement antérieur par ribociclib.
• Le patient a une malignité ou une malignité concomitante dans les 3 ans précédant le début du médicament à l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer de la peau non mélanomateux ou d'un cancer du col de l'utérus curativement réséqué.
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
• Antécédents d'infection par le VIH (test non obligatoire).
• Autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique ou compromettrait le respect du protocole.

• Cardiopathie cliniquement significative et non contrôlée et/ou anomalies de la repolarisation cardiaque.

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique dans les 6 mois précédant le dépistage
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
  • Cardiomyopathie documentée
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % telle que déterminée par l'acquisition multiple (MUGA) ou l'échocardiogramme (ECHO) lors du dépistage
  • Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc AV de haut grade (par ex. bloc bifasciculaire, Mobitz type II et bloc AV du troisième degré)
  • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants :
  • Facteurs de risque de torsades de pointe (TdP), y compris hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique.
  • Utilisation concomitante de médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT et/ou connus pour provoquer des torsades de pointe qui ne peuvent pas être interrompus (dans les 5 demi-vies ou 7 jours avant le début du médicament à l'étude) ou remplacés par d'autres médicaments sûrs
  • Incapacité à déterminer l'intervalle QT lors du dépistage (QTcF, en utilisant la correction de Fridericia)
  • Pression artérielle systolique (PAS) > 160 mmHg ou <90 mmHg au moment du dépistage

• Reçoit actuellement l'un des médicaments suivants et ne peut pas être interrompu 7 jours avant le début du médicament à l'étude :

  • Inducteurs ou inhibiteurs puissants connus du CYP3A4/5, y compris le pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les pomelos/pomelos, les caramboles, les grenades ou le jus de grenade et les oranges de Séville
  • Qui ont une fenêtre thérapeutique étroite et sont principalement métabolisés par le CYP3A4/5
  • Préparations/médicaments à base de plantes, compléments alimentaires connus comme étant de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ou présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT. (N'inclut pas les suppléments de Ca, Mg, Vit D ou KCl).
• Recevez actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Un traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé.
• Participation à une étude expérimentale antérieure dans les 30 jours précédant l'inscription ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue.
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude ou ne s'est pas remis des effets secondaires majeurs (la biopsie tumorale n'est pas considérée comme une chirurgie majeure).
• N'a pas récupéré de toutes les toxicités liées à des traitements anticancéreux antérieurs à la version 4.03 du NCI-CTCAE Grade <1 (Exception à ce critère : patients atteints de neuropathie induite par les taxanes de grade 1, de tout grade d'alopécie, d'aménorrhée ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité pour le patient, à la discrétion de l'investigateur, est autorisé à participer à l'étude.).
• score de Child-Pugh B ou C.
• Antécédents de non-conformité au régime médical.
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif.]

• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones.
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage) avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat. Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet.
  • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique.
  • En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude.
  • Remarque : Les contraceptifs oraux sont autorisés mais doivent être utilisés en association avec une méthode de contraception barrière en raison de l'effet inconnu de l'interaction médicamenteuse.
• Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. antécédents de symptômes vasomoteurs adaptés à l'âge) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
• Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant du médicament et pendant 21 jours après l'arrêt du traitement et ne doivent pas concevoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.