Rybocyklib (LEE011) u pacjentów przedoperacyjnych z glejakiem i oponiakiem

Kryteria przyjęcia

• Jedna wcześniejsza resekcja rozpoznanego histologicznie glejaka stopnia III lub IV Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) lub oponiaka stopnia II lub III według WHO.
• MRI dowód nawrotu choroby
• W przypadku glejaków tkanka archiwalna musi wykazywać: (a) dodatni wynik RB w badaniu immunohistochemicznym LUB brak mutacji RB w sekwencjonowaniu nowej generacji (NGS), (b) delecję chromosomu 9p21.3 w FISH LUB utratę CDKN2A/B/C w macierzy CGH LUB CDK4 /6 lub wzmocnienie CCND1/2 na macierzy CGH.
• W przypadku oponiaków tkanka archiwalna znacznie wykazuje (a) pozytywność RB w immunohistochemii LUB brak mutacji RB w sekwencjonowaniu nowej generacji (NGS).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Pacjenci w wieku ≥ 18 lat
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody (osobiście lub przez upoważnionego przedstawiciela prawnego, jeśli dotyczy).
• Pacjent dobrowolnie zgodził się na udział, udzielając pisemnej świadomej zgody (osobiście lub za pośrednictwem prawnie upoważnionego przedstawiciela i zgody, jeśli dotyczy).

(Pisemna świadoma zgoda na protokół musi być uzyskana przed jakimikolwiek procedurami przesiewowymi. Jeśli zgoda nie może być wyrażona na piśmie, musi być formalnie udokumentowana i poświadczona, najlepiej przez niezależnego zaufanego świadka).

• Pacjenci musieli ustąpić po wszystkich objawach toksyczności związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi do stopnia ≤ 2. (CTCAE wersja 4.03), pod warunkiem, że leki towarzyszące są podawane przed rozpoczęciem leczenia rybocyklibem. Wyjątek od tego kryterium: do zabiegu mogą przystąpić pacjenci z każdym stopniem łysienia.

• Spełnione zostały następujące kryteria laboratoryjne:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Płytki krwi ≥100 x 10^9/l
  • Potas, wapń całkowity (z uwzględnieniem albuminy surowicy), magnez i sód mieszczą się w granicach normy obowiązującej w danej instytucji lub skorygowane do wartości prawidłowych za pomocą suplementów przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  • INR ≤1,5
  • Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 mg/dl lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min
  • W przypadku braku przerzutów do wątroby, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) < 2,5 x GGN.
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy < GGN lub < 3,0 x GGN u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta.

• Pacjent z dostępnym standardowym 12-odprowadzeniowym EKG z następującymi parametrami podczas badania przesiewowego (zdefiniowanymi jako średnia z EKG):

  • Odstęp QTcF podczas badania przesiewowego < 450 ms (z zastosowaniem poprawki Fridericii)
  • Tętno spoczynkowe 50-90 uderzeń na minutę
• Musi być w stanie połykać kapsułki/tabletki rybocyklibu
• Jeśli pacjent otrzymuje tamoksyfen lub toremifen, wymagany jest okres wymywania wynoszący 5 okresów półtrwania przed włączeniem do badania

Kryteria wyłączenia:

• Tkanka archiwalna niedostępna do celów badawczych.
• Guz archiwalny nie ma statusu Rb-dodatniego
• Bez wcześniejszej radioterapii
• Choroby współistniejące, które w opinii badacza uniemożliwiają bezpieczne leczenie chirurgiczne
• Aktywna infekcja lub gorączka > 38,5°C
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na którąkolwiek substancję pomocniczą rybocyklibu
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na orzeszki ziemne, soję lub laktozę
• Wcześniejsza terapia rybocyklibem.
• Pacjent ma współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego, nieczerniakowego raka skóry lub raka szyjki macicy poddanego resekcji leczniczej.
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie badanych leków (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
• Historia zakażenia wirusem HIV (testowanie nie jest obowiązkowe).
• Inny współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan medyczny, który w ocenie badacza mógłby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, stanowić przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub naruszyć zgodność z protokołem.

• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub zaburzenia repolaryzacji serca.

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, pomostowania aortalno-wieńcowego, angioplastyki wieńcowej lub stentowania) lub objawowego zapalenia osierdzia w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
  • Udokumentowana kardiomiopatia
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, jak określono za pomocą skanu akwizycji wielu bramek (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) podczas badania przesiewowego
  • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok AV wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok Mobitza typu II i blok AV III stopnia)
  • Zespół długiego odstępu QT lub wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT lub którekolwiek z poniższych:
  • Czynniki ryzyka Torsades de Pointe (TdP), w tym nieskorygowana hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie.
  • Jednoczesne stosowanie leków o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT i/lub powodujących Torsades de Pointe, których nie można przerwać (w ciągu 5 okresów półtrwania lub 7 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku) ani zastąpić bezpiecznym lekiem alternatywnym
  • Niemożność określenia odstępu QT w badaniach przesiewowych (QTcF, z zastosowaniem poprawki Fridericii)
  • Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >160 mmHg lub <90 mmHg podczas badania przesiewowego

• Obecnie przyjmuje którykolwiek z poniższych leków i nie można go odstawić na 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku:

  • Znane silne induktory lub inhibitory CYP3A4/5, w tym grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pomelo/pummelo, gwiaździste owoce, granaty lub sok z granatów i pomarańcze sewilskie
  • Które mają wąskie okno terapeutyczne i są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5
  • Preparaty/leki ziołowe, suplementy diety znane jako silne inhibitory lub induktory CYP3A4 lub o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT. (Nie obejmuje suplementów Ca, Mg, Wit D ani KCl).
• Obecnie przyjmuje warfarynę lub inny antykoagulant będący pochodną kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem.
• Udział we wcześniejszym badaniu badawczym w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku lub brak powrotu do zdrowia po poważnych skutkach ubocznych (biopsja guza nie jest uważana za poważny zabieg chirurgiczny).
• Nie wyzdrowiał po wszystkich toksycznościach związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi do wersji 4.03 NCI-CTCAE Stopień <1 (Wyjątek od tego kryterium: pacjentki z neuropatią indukowaną przez taksany stopnia 1, łysieniem dowolnego stopnia, brakiem miesiączki lub innymi toksycznościami nieuważanymi za zagrożenie bezpieczeństwa dla pacjent, według uznania badacza, może wejść do badania.).
• Wynik Child-Pugh B lub C.
• Historia nieprzestrzegania zaleceń lekarskich.
• Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG.]

• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas dawkowania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
  • Sterylizacja kobiet (u których wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed skriningiem) z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie. W przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tego pacjenta.
  • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczania wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), np. hormonalnego pierścienia dopochwowego lub przezskórnej antykoncepcji hormonalnej.
  • W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku.
  • Uwaga: doustne środki antykoncepcyjne są dozwolone, ale należy je stosować w połączeniu z mechaniczną metodą antykoncepcji ze względu na nieznany efekt interakcji lek-lek.
• Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosowny do wieku wywiad dotyczący objawów naczynioruchowych) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.
• Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 21 dni po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.