重度のうつ病におけるプロバイオティクスの補給

大うつ病は再発性で衰弱性の精神障害であり、一般人口の生涯有病率は最大 20% であり、精神障害の中で最も高い疾患の 1 つです。 その診断は、少なくとも 2 週間の間にこれらの症状の少なくとも 5 つを必要とする抑うつエピソードを伴う、持続する情緒的、認知的、および行動的症状の存在に基づいています。 うつ病を支える生物学的メカニズムを考えると、最も決定的な発見には、セロトニン作動性 (5-HT) 神経伝達の欠損、BDNF 発現の変化、免疫活性化と神経炎症の欠損、視床下部-下垂体-副腎 (HPA) の調節不全が含まれます。軸。 したがって、MDD の病態生理学的メカニズムを理解することは、新しい治療および予防戦略の開発に広く影響します。 ただし、新しい治療法の開発の進歩にもかかわらず、現在の治療オプションは最適な有効性に達していません。 治療抵抗性うつ病は最大 40% の患者に発生し、標準的な抗うつ薬には、鎮静、血圧低下、体重増加、消化不良、性機能障害などのさまざまな望ましくない副作用があります。 これにより、しばしば患者のコンプライアンスが低下し、抑うつ症状の再発と自殺リスクの増加を伴う投薬の中断につながります。 うつ病のより安全で効果的な治療法を開発する必要性が満たされていないため、将来の精神医学的ケアの主要なトピックは、代替の原因となる簡単に利用できる治療戦略を確立するために、生理学的に関連する可能性のあるさまざまなメカニズムに焦点を当てることです.

過去数年間で、常在腸内細菌が健康な代謝に重要な貢献をしていることがますます明らかになり、腸内微生物叢の組成の変化と肥満やうつ病などの代謝障害を関連付ける重要な証拠があります。 動物を対象とした前臨床研究では、腸内細菌叢 (人間の腸内に生息する微生物群集) の変化と、不安様行動、抑うつ様症状、およびストレス反応との関連性が報告されています。 これらの前臨床所見に沿って、最近の研究では、MDD患者の糞便微生物叢の組成が変化していることがわかりました。 最も注目すべきは、MDD群では腸内細菌科とアリスチペス菌のレベルが上昇したが、フェカリバクテリウムのレベルが低下したことであり、これは抑うつ症状の重症度と負の相関があった.

蓄積された証拠は、消化管と脳の間に双方向通信システムがあることを示唆しています。 腸内微生物叢の変化は、脳との相互作用や感情状態の変化を通じて認知的および感情的ストレスプロセスに影響を与える可能性があり、腸内微生物叢 - 脳軸の機能不全は、うつ病などのストレス関連障害に関与しています。 脳と腸の相互作用は、さまざまな方法で発生する可能性があります。1) 微生物化合物は、脳と消化管をつなぐ迷走神経を介して通信し、2) 微生物由来の代謝産物は、脳との独自の通信を維持する免疫系と相互作用します。 腸内細菌と脳をつなぐ経路は完全には理解されていませんが、ストレスによる変化の根底にあると提案されている主なメカニズムの 1 つは、「リーキーガット」現象です。 具体的には、腸のバリアが損なわれることによる細菌産物の移行の増加は、免疫系と HPA 軸の活性化に関連しています。 これらの発見に沿って、人間の研究は、うつ病における細菌転座のストレス誘発性の増加を示しています。 腸内微生物叢と脳の間のストレス誘発性の相互作用は、神経伝達や神経新生などの中枢プロセスを介してさらに媒介されます。 たとえば、5-HT システムの調節と発達、および BDNF の発現における腸共生生物の役割を示す実質的な証拠があります。 気分調節とストレス応答に関与する実質的にすべての皮質辺縁系脳構造は、5-HT 受容体を発現します。 これらには、前頭前皮質、扁桃体、海馬、側坐核が含まれます。 最近の fMRI 研究のメタ分析は、MDD の恐怖に満ちた顔に反応してこれらの領域のいくつかが過剰に活性化することを支持しており、その程度は抑うつ症状の重症度と正の相関を示しています。 さらに、安静状態の fMRI では、MDD 患者は、扁桃体、海馬、海馬傍、および脳幹の間の結合性が低いことを示しましたが、結合性の強さは一般的なうつ病と逆相関していました。 海馬の神経新生が HPA 軸に対する腹側海馬の影響を介して抗うつ効果を媒介すること、および抗うつ薬が逆転する可能性があるメカニズムを考えると、海馬、および他の辺縁系、線条体、および PFC 領域へのその接続は、ストレス調節において重要な役割を果たしているようです。慢性的なストレス誘発性の 5-HT および神経原性変化。 特に、海馬BDNFレベルは慢性ストレスに反応して減少し、抗うつ薬治療に反応して増加するため、BDNFはストレスと抗うつ薬の両方に反応して神経新生の調節に寄与する可能性があります。

摂食過程とエネルギーバランスの視床下部調節における基本的な役割に加えて、食欲調節ホルモンのレプチンとグレリンは、気分障害の病因に関与していました. 重要なのは、腸内の特定の細菌種がレプチンとグレリンのレベルに影響を与えることが知られていることです. ヒトでは、うつ病の発症は、高レプチンレベルと高内臓脂肪の組み合わせと関連しており、レプチンレベルとうつ病症状の重症度との関連は肥満によって媒介されていました. レプチンは、縫線核内の 5-HT ニューロンおよび中脳のドーパミン ニューロンに存在するレプチン受容体に作用することによってうつ病に影響を与える可能性があり、したがって、報酬プロセスに影響を与える可能性があることが示唆されました。 この仮説と一致して、ラット海馬のレプチン受容体が遺伝的に欠失すると、ストレッサー誘発性の抑うつプロファイルが明らかになり、マウスの中脳ドーパミンニューロンのレプチン受容体の欠失は不安の上昇を誘発した. したがって、レプチンの抗うつ活性を媒介する主要な脳領域を特定し、その細胞内シグナル伝達経路を分析することで、うつ病の病因に関する新しい洞察が得られ、この病気の治療のための新しい治療戦略の開発が促進される可能性があります。

腸のペプチドであるグレリンもまた、食事とエネルギー調節において基本的な役割を果たしており、グレリンの機能がうつ病に寄与している可能性があるという指摘がありました. レプチンと同様に、グレリン受容体は中脳と背側縫線核で報告されており、報酬プロセスや、快感消失などのストレッサー誘発性の抑うつ様症状と関連しています。 ストレッサー誘発性うつ病におけるグレリンの役割に沿って、負のイベントは循環グレリンレベルの増加を促進し、感情的に反応的な個人では、ストレス後のグレリンレベルの正常化が弱まる可能性があります. さらに、グレリンはうつ病患者で上昇し、薬物療法後に低下し、治療に反応しなかった患者のグレリンレベルは、陽性反応を示した患者よりも高かった。

説得力のある前臨床データは、HPA 軸機能、BDNF レベル、および 5-HT 神経伝達の正常化におけるプロバイオティクスの有益な効果を実証しました。 特に、乳酸菌やビフィズス菌などの特定のプロバイオティクスは、心理的ストレスによって誘発される HPA 軸の活性化を逆転させ、ラットで抗うつまたは抗不安活性を有することができます。 実験動物での影響力のある研究は、変化したストレス応答性が腸のコロニー形成によって部分的に逆転したことを示しました. 重要なことに、最近の革新的な研究では、主に動物性または主に植物性の食事を短期間摂取すると、人間の腸内微生物叢が急速かつ再現可能に変化することが示されました。 MDD。 実際、健康な被験者にプロバイオティクスの組み合わせを投与した試験の最近の報告は、うつ病または不安の結果測定の改善を示しました. さらに、尿中の遊離コルチゾールレベルはプロバイオティクスによって大幅に減少し、観察された心理的症状の改善の潜在的なメカニズムを提供しました. この発見と一致して、健康な被験者を対象とした他の研究では、プロバイオティクスを含むヨーグルトの摂取が気分を改善し、複数種のプロバイオティクス (乳酸菌とビフィズス菌の異なる菌株) が反芻と攻撃的な思考を軽減することがわかりました. さらに、健康な被験者を対象とした先駆的な研究では、fMRI を使用して、発酵乳に含まれるプロバイオティクス バクテリア (乳酸菌やビフィズス菌の株を含む) を 4 週間摂取すると、おびえたり怒ったりしている表情を見ているときに皮質辺縁系領域の脳の活性化が調節されることが明らかになりました。 最も重要なことは、ごく最近の研究で、乳酸菌とビフィズス菌の混合物であるプロバイオティクスの投与が、軽度から中等度のうつ病の非投薬患者の抑うつ症状を改善することが示された. これらの研究を総合すると、特に臨床的にうつ病患者のほとんどが肥満、体重減少または体重増加、食欲不振および便秘にさらに苦しんでいるため、プロバイオティクス細菌を介して乱れた腸内微生物叢と脳の相互作用を回復することがうつ病の望ましい治療戦略である可能性があることが示唆されています.

このプロジェクトは、プロバイオティクスの補給が抑うつ症状に対する抗うつ薬の効果を改善するかどうかを初めて調査することを目的としています。 重度の MDD の患者で さらに、この研究では、プロバイオティクスの補給が免疫シグナル伝達と炎症プロセス、HPA軸応答、神経新生、食欲調節ホルモンの放出、腸内微生物叢と脳灌流の組成、構造と活性化を調節するかどうか、およびこれらの変化が関連するかどうかもテストします。抑うつ症状に対するプロバイオティクス誘発効果。