严重抑郁症的益生菌补充剂

重度抑郁症是一种复发性和使人衰弱的精神障碍，在普通人群中的终生患病率高达 20%，是精神障碍中最高的。 它的诊断是基于持续的情感、认知和行为症状的存在，并且在至少两周的时间内至少需要五种这些症状的抑郁发作。 当考虑支持抑郁症的生物学机制时，最具决定性的发现包括血清素能 (5-HT) 神经传递缺陷、BDNF 表达的改变、免疫激活和神经炎症缺陷以及下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 失调轴。 因此，了解 MDD 的病理生理机制对于开发新的治疗和预防策略具有广泛的意义。 然而，尽管新疗法的开发取得了进展，但目前的治疗方案尚未达到最佳疗效。 高达 40% 的患者会出现难治性抑郁症，而标准的抗抑郁药物具有多种不良副作用，例如镇静、血压下降、体重增加、消化不良或性功能障碍。 这通常会导致患者依从性差，从而导致药物中断，抑郁症状复发并增加自杀风险。 由于开发更安全、更有效的抑郁症治疗方法的需求尚未得到满足，因此未来精神病治疗的一个主要课题是关注不同可能的生理相关机制，以建立替代的、因果关系和容易获得的治疗策略。

在过去的几年中，越来越明显的是，常驻肠道细菌是健康新陈代谢的重要贡献者，并且有大量证据表明肠道微生物群组成的改变与肥胖和抑郁症等代谢紊乱有关。 动物临床前研究报告了肠道微生物组（生活在人体肠道中的微生物群落）的改变与焦虑样行为、抑郁样症状和压力反应之间的关联。 根据这些临床前发现，最近的一项研究发现 MDD 患者粪便微生物群的组成发生了变化。 最值得注意的是，MDD 组的肠杆菌科和 Alistipes 水平升高，但 Faecalibacterium 水平降低，这与抑郁症状的严重程度呈负相关。

越来越多的证据表明，胃肠道和大脑之间存在双向通讯系统。 肠道微生物群的变化可以通过与大脑的相互作用影响认知和情绪应激过程，并且肠道微生物群-脑轴的情绪状态和功能障碍与压力相关疾病（如抑郁症）有关。 脑-肠相互作用可能以多种方式发生：1) 微生物化合物通过连接大脑和消化道的迷走神经进行交流，以及 2) 微生物衍生的代谢物与免疫系统相互作用，免疫系统维持自身与大脑的交流。 尽管肠道细菌与大脑之间的联系途径尚不完全清楚，但提出的压力诱导改变的主要机制之一是“漏肠”现象。 具体而言，由于肠道屏障受损，细菌产物的易位增加与免疫系统和 HPA 轴的激活有关。 与这些发现一致，人类研究表明压力会导致抑郁症中细菌易位的增加。 应激诱导的肠道微生物组和大脑之间的相互作用通过神经传递和神经发生等中枢过程进一步介导。 例如，有大量证据表明肠道共生体在 5-HT 系统的调节和发育以及 BDNF 的表达中发挥作用。 几乎所有参与情绪调节和压力反应的皮质边缘脑结构都表达 5-HT 受体。 这些包括前额叶皮层、杏仁核、海马体和伏隔核。 最近对 fMRI 研究的荟萃分析支持这些区域中的几个过度激活以响应 MDD 中的恐惧面孔，其程度与抑郁症状的严重程度呈正相关。 此外，在静息态 fMRI 期间，MDD 患者的杏仁核、海马体、海马旁和脑干之间的连接性较低，而连接强度与一般抑郁症呈负相关。 海马体及其与其他边缘、纹状体和 PFC 区域的连接似乎在压力调节中起着关键作用，因为海马体神经发生通过腹侧海马体对 HPA 轴的影响介导抗抑郁作用，以及抗抑郁药可能逆转的机制慢性应激诱导的 5-HT 和神经源性变化。 值得注意的是，BDNF 可能有助于调节神经发生以响应压力和抗抑郁药，因为海马 BDNF 水平响应慢性压力而降低，响应抗抑郁治疗而增加。

除了作为进食过程和能量平衡的下丘脑调节的基本参与者外，食欲调节激素瘦素和生长素释放肽还与情绪障碍的病因有关。 重要的是，已知肠道中特定种类的细菌会影响瘦素和胃饥饿素的水平。 在人类中，抑郁症的发作与高瘦素水平和高内脏脂肪的结合有关，瘦素水平与抑郁症状严重程度之间的联系是由肥胖介导的。 有人提出，瘦素可能通过作用于中缝核内 5-HT 神经元和中脑多巴胺神经元上的瘦素受体来影响抑郁症，因此可能影响奖赏过程。 与这一假设一致的是，当大鼠海马体中的瘦素受体被基因删除时，应激源诱导的抑郁特征是明显的，小鼠中脑多巴胺神经元上瘦素受体的缺失会引起焦虑升高。 因此，确定介导瘦素抗抑郁活性的关键大脑区域并剖析其细胞内信号转导途径可能会为抑郁症的发病机制提供新的见解，并促进开发治疗这种疾病的新型治疗策略。

肠道肽 ghrelin 在饮食和能量调节中也起着重要作用，并且有迹象表明 ghrelin 的功能可能导致抑郁症。 与瘦素一样，生长素释放肽受体在中脑和中缝背核中也有报道，并且与奖赏过程以及应激源诱发的抑郁样症状（如快感缺乏）有关。 与生长素释放肽在应激源诱发的抑郁症中的作用一致，负面事件促进循环生长素释放肽水平的增加，并且在情绪反应性个体中，应激后生长素释放肽水平的正常化可能减弱。 此外，生长素释放肽在抑郁症患者中升高，在药物治疗后下降，而在对治疗无反应的患者中，生长素释放肽水平高于对治疗有积极反应的患者。

令人信服的临床前数据证明了益生菌在使 HPA 轴功能、BDNF 水平和 5-HT 神经传递正常化方面的有益作用。 特别是，某些益生菌如乳酸杆菌和双歧杆菌可以逆转心理应激诱导的 HPA 轴激活，并在大鼠中具有抗抑郁或抗焦虑活性。 对实验动物的一项开创性工作表明，改变的应激反应已被肠道定植部分逆转。 重要的是，最近的一项创新研究表明，短期食用主要是动物或主要是植物的饮食会迅速且可重复地改变人体肠道微生物组，这表明饮食干预的发展可能会在药物抗抑郁治疗之外提供一种新的有前途的辅助疗法医学博士。 事实上，最近关于对健康受试者施用益生菌组合的试验报告表明，抑郁或焦虑结果指标有所改善。 此外，益生菌显着降低了尿游离皮质醇水平，为观察到的心理症状改善提供了潜在机制。 与这一发现相一致的是，其他针对健康受试者的研究发现，食用含益生菌的酸奶可以改善情绪，而多种益生菌（不同菌株的乳酸杆菌和双歧杆菌）可以减少反刍和攻击性想法。 此外，一项针对健康受试者的先驱研究通过使用 fMRI 显示，在发酵牛奶中食用益生菌（包括乳酸杆菌和双歧杆菌菌株）4 周可调节皮质边缘区域的大脑激活，同时观察惊恐和愤怒的面部表情。 最重要的是，最近的一项研究表明，服用益生菌（乳酸杆菌和双歧杆菌的混合物）可改善未接受药物治疗的轻度至中度抑郁症患者的抑郁症状。 这些研究共同表明，通过益生菌恢复受到干扰的肠道微生物组-大脑相互作用可能是抑郁症的理想治疗策略，尤其是因为大多数临床抑郁症患者还患有肥胖、体重减轻或增加、食欲不振和便秘。

该项目旨在首次调查益生菌补充剂是否能改善抗抑郁药对抑郁症状的影响（即 更好更快的缓解）严重 MDD 患者。 此外，这项研究还将测试益生菌补充剂是否调节免疫信号和炎症过程、HPA 轴反应、神经发生、食欲调节激素的释放、肠道微生物群的组成和脑灌注、结构和激活，以及这些变化是否与益生菌对抑郁症状的影响。