Probiotikatillskott vid svår depression

Major depression är en återkommande och försvagande psykisk störning med en livstidsprevalens på upp till 20 % i den allmänna befolkningen, bland de högsta för psykiatriska störningar. Dess diagnos baseras på förekomsten av ihållande affektiva, kognitiva och beteendemässiga symtom, med en depressiv episod som kräver minst fem av dessa symtom under en period av minst två veckor. När man överväger de biologiska mekanismerna som ligger till grund för depression, inkluderar de mest avgörande fynden brister i den serotonerga (5-HT) neurotransmissionen, förändringar i uttrycket av BDNF, bristfällig immunaktivering och neuroinflammation och dysreglering av hypotalamus-hypofys-binjuren (HPA) axel. Att förstå de patofysiologiska mekanismerna för MDD har således omfattande konsekvenser för utvecklingen av nya behandlings- och förebyggande strategier. Men trots framsteg i utvecklingen av nya terapier har nuvarande behandlingsalternativ inte uppnått optimal effekt. Behandlingsresistent depression förekommer hos upp till 40 % av patienterna och vanliga antidepressiva läkemedel har en mängd oönskade biverkningar såsom sedering, sänkt blodtryck, viktökning, matsmältningsbesvär eller sexuell dysfunktion. Detta resulterar ofta i patienters dåliga följsamhet vilket resulterar i ett uppbrott av medicineringen med återkommande depressiva symtom och ökad suicidalrisk. Eftersom det finns ett otillfredsställt behov av att utveckla säkrare och mer effektiva behandlingar vid depression, är ett viktigt ämne för framtida psykiatrisk vård att fokusera på olika möjliga fysiologiskt relevanta mekanismer för att etablera alternativa, orsakande och lättillgängliga behandlingsstrategier.

Under de senaste åren har det blivit alltmer uppenbart att inhemska tarmbakterier är en viktig bidragsgivare till hälsosam ämnesomsättning och det finns betydande bevis som kopplar samman förändrad sammansättning av tarmmikrobiotan och metabola störningar som fetma och depression. Prekliniskt arbete på djur har rapporterat samband mellan förändringar i tarmmikrobiomet (gemenskapen av mikroorganismer som lever i människans tarm) och ångestliknande beteende, depressiva symtom och stresskänslighet. I linje med dessa prekliniska fynd fann en nyligen genomförd studie en förändrad sammansättning av fekal mikrobiota hos patienter med MDD. Mest anmärkningsvärt var att MDD-gruppen hade ökade nivåer av Enterobacteriaceae och Alistipes men minskade nivåer av Faecalibacterium, vilket var negativt korrelerat med svårighetsgraden av depressiva symtom.

Ackumulerande bevis tyder på att det finns ett dubbelriktat kommunikationssystem mellan mag-tarmkanalen och hjärnan. Förändringar i tarmmikrobiota kan påverka kognitiva och känslomässiga stressprocesser genom interaktioner med hjärnan och förändrade känslomässiga tillstånd och dysfunktion hos tarmmikrobiom-hjärnaxeln har varit inblandad i stressrelaterade störningar som depression. Interaktioner mellan hjärna och tarm kan ske på olika sätt: 1) mikrobiella föreningar kommunicerar via vagusnerven, som förbinder hjärnan och matsmältningskanalen, och 2) mikrobiellt härledda metaboliter interagerar med immunsystemet, som upprätthåller sin egen kommunikation med hjärnan. Även om vägarna som förbinder tarmbakterier med hjärnan är ofullständigt förstådda, är en av de viktigaste mekanismerna som föreslås för att ligga till grund för stressinducerade förändringar fenomenet "läckande tarm". Specifikt har ökad translokation av bakterieprodukter, på grund av en försämrad tarmbarriär, kopplats till aktivering av immunsystemet och HPA-axeln. I linje med dessa fynd har studier på människor visat en stressinducerad ökning av bakteriell translokation vid depression. De stressinducerade interaktionerna mellan tarmmikrobiomet och hjärnan förmedlas vidare via centrala processer som neurotransmission och neurogenes. Till exempel finns det betydande bevis för att visa en roll för tarmkommensalerna i regleringen och utvecklingen av 5-HT-systemet och uttrycket av BDNF. Praktiskt taget alla kortikolimbiska hjärnstrukturer som är involverade i humörreglering och stressrespons uttrycker 5-HT-receptorer. Dessa inkluderar prefrontala cortex, amygdala, hippocampus och nucleus accumbens. En färsk metaanalys av fMRI-studier stöder hyperaktivering av flera av dessa regioner som svar på rädda ansikten i MDD, vilken grad korrelerade positivt med svårighetsgraden av depressiva symtom. Vidare, under vilotillstånd fMRI, visade MDD-patienter lägre anslutning mellan amydgala, hippocampus, parahippocampus och hjärnstammen, medan anslutningsstyrkan var omvänt korrelerad med allmän depression. Hippocampus, och dess koppling till andra limbiska, striatala och PFC-regioner, verkar spela en nyckelroll i stressreglering, med tanke på att hippocampus neurogenes förmedlar antidepressiva effekter via den ventrala hippocampus påverkan på HPA-axeln, och mekanismer genom vilka antidepressiva medel kan reversera kronisk stressinducerad 5-HT och neurogena förändringar. Noterbart kan BDNF bidra till moduleringen av neurogenes som svar på både stress och antidepressiva medel, eftersom hippocampus BDNF-nivåer minskar som svar på kronisk stress och ökar som svar på antidepressiva behandlingar.

Förutom att vara en grundläggande aktör i ätprocesser och i hypotalamisk reglering av energibalansen, hade de aptitreglerande hormonerna leptin och ghrelin varit inblandade i etiologin av humörstörningar. Viktigt är att särskilda arter av bakterier i tarmen är kända för att påverka nivåerna av leptin och ghrelin. Hos människor var uppkomsten av depression associerad med en kombination av höga leptinnivåer i kombination med högt visceralt fett, och kopplingen mellan leptinnivåer och svårighetsgraden av depressiva symtom medierades av fett. Det föreslogs att leptin kan påverka depression genom att verka på leptinreceptorer som finns på 5-HT-neuroner i raphe-kärnorna och dopaminneuronerna i mellanhjärnan och därmed kan påverka belöningsprocesser. I överensstämmelse med detta antagande, när leptinreceptorer i råtthippocampus genetiskt raderades, var en stressorinducerad depressiv profil uppenbar, och deletion av leptinreceptorer på mellanhjärnans dopaminneuroner hos möss framkallade förhöjd ångest. Att identifiera nyckelregionerna i hjärnan som förmedlar leptins antidepressiva aktivitet och dissekera dess intracellulära signaltransduktionsvägar kan ge nya insikter om patogenesen av depression och underlätta utvecklingen av nya terapeutiska strategier för behandling av denna sjukdom.

Tarmpeptiden ghrelin spelar också en grundläggande roll för ätning och energireglering och det har funnits indikationer på att ghrelins funktion kan bidra till depressiv sjukdom. Liksom leptin har ghrelinreceptorer rapporterats i mellanhjärnan och den dorsala raphe-kärnan och har associerats med belöningsprocesser, såväl som stressorinducerade depressiva-liknande symtom, såsom anhedoni. I linje med en roll för ghrelin i stressorframkallad depression, främjar negativa händelser en ökning av cirkulerande ghrelinnivåer och hos emotionellt reaktiva individer kan normaliseringen av ghrelinnivåerna efter stress dämpas. Dessutom var ghrelin förhöjt bland deprimerade patienter och minskade efter farmakoterapi och bland patienter som inte svarade på behandlingen var ghrelinnivåerna högre än bland patienter som svarade positivt.

Övertygande prekliniska data visade den gynnsamma effekten av probiotika för att normalisera HPA-axelns funktion, BDNF-nivåer och 5-HT-neurotransmission. Speciellt kan vissa probiotika såsom laktobaciller och bifidobakterier reversera psykologisk stressinducerad HPA-axelaktivering och har antidepressiv eller anxiolytisk aktivitet hos råttor. Ett framträdande arbete i försöksdjur visade att förändrad stresskänslighet delvis har vänts genom kolonisering av tarmen. Viktigt är att en nyligen genomförd och innovativ studie visade att kortvarig konsumtion av mestadels djur- eller mestadels växtkost snabbt och reproducerbart förändrade människans tarmmikrobiomet, vilket tyder på att utvecklingen av kostinterventioner kan ge en ny lovande adjuvansterapi utöver farmakologiska antidepressiva behandlingar i MDD. Faktum är att färska rapporter om försök som administrerade en kombination av probiotika till friska försökspersoner visade förbättringar i depression eller ångestresultat. Dessutom reducerades nivåerna av fritt kortisol i urinen avsevärt av probiotika, vilket ger en potentiell mekanism för förbättringen av observerade psykologiska symtom. I överensstämmelse med detta fynd fann andra studier på friska försökspersoner att konsumtionen av en probiotikainnehållande yoghurt förbättrade humöret och att en probiotika av flera arter (olika stammar av laktobaciller och bifidobakterier) minskade idisslande och aggressiva tankar. Dessutom avslöjade en pionjärstudie på friska försökspersoner genom att använda fMRI att konsumtion av probiotiska bakterier (inklusive stammar av laktobaciller och bifidobakterier) i fermenterad mjölk under 4 veckor modulerade hjärnaktivering i kortikolimbiska regioner samtidigt som man tittade på rädda och arga ansiktsuttryck. Viktigast är att en mycket ny studie visade att administrering av probiotika, en blandning av laktobaciller och bifidobakterier, förbättrade depressiva symtom hos icke-medicinerade patienter med mild till måttlig depression. Dessa studier tillsammans tyder på att återställande av störda tarmmikrobiom-hjärninteraktioner via probiotiska bakterier kan vara en önskvärd behandlingsstrategi för depression, särskilt eftersom de flesta av de kliniskt deprimerade patienterna dessutom lider av fetma, viktminskning eller -ökning, aptitrubbningar och förstoppning.

Detta projekt syftar till att för första gången undersöka om probiotikatillskott förbättrar effekten av antidepressiva medel på depressiva symtom (dvs. bättre och snabbare remission) hos patienter med svår MDD. Dessutom kommer denna studie också att testa om probiotisk tillskott modulerar immunsignalering och inflammatoriska processer, HPA-axelsvar, neurogenes, frisättning av aptitreglerande hormoner, sammansättningen av tarmmikrobiota och hjärnperfusion, struktur och aktivering och om dessa förändringar är förknippade med den probiotika-inducerade effekten på depressiva symtom.