Suplementación con probióticos en la depresión severa

La depresión mayor es un trastorno mental recurrente y debilitante con una prevalencia de por vida de hasta el 20% en la población general, entre las más altas de los trastornos psiquiátricos. Su diagnóstico se basa en la presencia de síntomas afectivos, cognitivos y conductuales persistentes, requiriendo un episodio depresivo al menos cinco de estos síntomas durante un período de al menos dos semanas. Al considerar los mecanismos biológicos que sustentan la depresión, los hallazgos más concluyentes incluyen déficits en la neurotransmisión serotoninérgica (5-HT), alteraciones en la expresión de BDNF, activación inmune y neuroinflamación deficientes, y desregulación del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA). eje. Por lo tanto, la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de MDD tiene amplias implicaciones para el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento y prevención. Sin embargo, a pesar de los avances en el desarrollo de nuevas terapias, las opciones de tratamiento actuales no han alcanzado una eficacia óptima. La depresión resistente al tratamiento ocurre en hasta el 40% de los pacientes y la medicación antidepresiva estándar tiene una variedad de efectos secundarios indeseables como sedación, disminución de la presión arterial, aumento de peso, indigestión o disfunción sexual. Esto a menudo da como resultado un cumplimiento deficiente por parte de los pacientes, lo que resulta en una interrupción de la medicación con la recurrencia de los síntomas depresivos y un mayor riesgo de suicidio. Dado que existe una necesidad insatisfecha de desarrollar tratamientos más seguros y efectivos para la depresión, un tema importante de la atención psiquiátrica futura es centrarse en diferentes mecanismos fisiológicamente relevantes posibles para establecer estrategias de tratamiento alternativas, causales y fácilmente disponibles.

En los últimos años, se ha vuelto cada vez más evidente que las bacterias intestinales residentes contribuyen de manera importante a un metabolismo saludable y existen pruebas significativas que vinculan la composición alterada de la microbiota intestinal y los trastornos metabólicos como la obesidad y la depresión. El trabajo preclínico en animales ha informado asociaciones entre las alteraciones del microbioma intestinal (la comunidad de microorganismos que viven en el intestino humano) y el comportamiento similar a la ansiedad, los síntomas similares a la depresión y la capacidad de respuesta al estrés. De acuerdo con estos hallazgos preclínicos, un estudio reciente encontró una composición alterada de la microbiota fecal en pacientes con TDM. En particular, el grupo MDD tenía niveles elevados de Enterobacteriaceae y Alistipes pero niveles reducidos de Faecalibacterium, que se correlacionó negativamente con la gravedad de los síntomas depresivos.

La evidencia acumulada sugiere que existe un sistema de comunicación bidireccional entre el tracto gastrointestinal y el cerebro. Los cambios en la microbiota intestinal pueden influir en los procesos de estrés cognitivo y emocional a través de interacciones con el cerebro y estados emocionales alterados, y la disfunción del eje microbioma intestinal-cerebro se ha implicado en trastornos relacionados con el estrés, como la depresión. Las interacciones cerebro-intestino podrían ocurrir de varias maneras: 1) los compuestos microbianos se comunican a través del nervio vago, que conecta el cerebro y el tracto digestivo, y 2) los metabolitos derivados de microbios interactúan con el sistema inmunitario, que mantiene su propia comunicación con el cerebro. Aunque las vías que vinculan a las bacterias intestinales con el cerebro no se conocen por completo, uno de los principales mecanismos propuestos para subyacer a las alteraciones inducidas por el estrés es el fenómeno del "intestino permeable". Específicamente, el aumento de la translocación de productos bacterianos, debido a una barrera intestinal comprometida, se ha relacionado con la activación del sistema inmunitario y el eje HPA. De acuerdo con estos hallazgos, los estudios en humanos han demostrado un aumento inducido por el estrés en la translocación bacteriana en la depresión. Las interacciones inducidas por el estrés entre el microbioma intestinal y el cerebro están mediadas además por procesos centrales como la neurotransmisión y la neurogénesis. Por ejemplo, existe evidencia sustancial para demostrar un papel de los comensales intestinales en la regulación y el desarrollo del sistema 5-HT y la expresión de BDNF. Prácticamente todas las estructuras cerebrales corticolímbicas que están involucradas en la regulación del estado de ánimo y la respuesta al estrés expresan receptores 5-HT. Estos incluyen la corteza prefrontal, la amígdala, el hipocampo y el núcleo accumbens. Un metanálisis reciente de estudios de fMRI respalda la hiperactivación de varias de estas regiones en respuesta a rostros temerosos en MDD, cuyo grado se correlacionó positivamente con la gravedad de los síntomas depresivos. Además, durante el estado de reposo fMRI, los pacientes con MDD mostraron una menor conectividad entre la amígdala, el hipocampo, el parahipocampo y el tronco encefálico, mientras que la fuerza de la conectividad se correlacionó inversamente con la depresión general. El hipocampo, y su conexión con otras regiones límbicas, estriatales y PFC, parece jugar un papel clave en la regulación del estrés, dado que la neurogénesis del hipocampo media los efectos antidepresivos a través de la influencia del hipocampo ventral en el eje HPA y los mecanismos por los cuales los antidepresivos pueden revertir 5-HT inducido por estrés crónico y cambios neurogénicos. En particular, el BDNF puede contribuir a la modulación de la neurogénesis en respuesta tanto al estrés como a los antidepresivos, ya que los niveles de BDNF en el hipocampo disminuyen en respuesta al estrés crónico y aumentan en respuesta a los tratamientos con antidepresivos.

Además de ser un actor fundamental en los procesos alimentarios y en la regulación hipotalámica del equilibrio energético, las hormonas reguladoras del apetito, la leptina y la grelina, se han implicado en la etiología de los trastornos del estado de ánimo. Es importante destacar que se sabe que especies particulares de bacterias en el intestino afectan los niveles de leptina y grelina. En humanos, el inicio de la depresión se asoció con una combinación de niveles altos de leptina junto con un alto nivel de grasa visceral, y la relación entre los niveles de leptina y la gravedad de los síntomas depresivos estuvo mediada por la adiposidad. Se sugirió que la leptina podría influir en la depresión al actuar sobre los receptores de leptina presentes en las neuronas 5-HT dentro de los núcleos del rafe y las neuronas de dopamina en el mesencéfalo y, por lo tanto, podría influir en los procesos de recompensa. De acuerdo con esta suposición, cuando se eliminaron genéticamente los receptores de leptina en el hipocampo de rata, se hizo evidente un perfil depresivo inducido por el estrés, y la eliminación de los receptores de leptina en las neuronas de dopamina del cerebro medio en ratones provocó una ansiedad elevada. Por lo tanto, identificar las regiones cerebrales clave que median la actividad antidepresiva de la leptina y diseccionar sus vías de transducción de señales intracelulares puede proporcionar nuevos conocimientos sobre la patogénesis de la depresión y facilitar el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de esta enfermedad.

El péptido intestinal grelina también juega un papel fundamental en la regulación de la alimentación y la energía y ha habido indicios de que el funcionamiento de la grelina podría contribuir a la enfermedad depresiva. Al igual que la leptina, los receptores de grelina se han informado en el mesencéfalo y el núcleo del rafe dorsal y se han asociado con procesos de recompensa, así como con síntomas depresivos inducidos por factores estresantes, como la anhedonia. De acuerdo con el papel de la grelina en la depresión provocada por el estrés, los eventos negativos promueven un aumento de los niveles de grelina circulante y, en individuos emocionalmente reactivos, la normalización de los niveles de grelina después del estrés puede atenuarse. Además, la grelina se elevó entre los pacientes deprimidos y disminuyó después de la farmacoterapia y entre los pacientes que no respondieron al tratamiento, los niveles de grelina fueron más altos que entre los pacientes que respondieron positivamente.

Datos preclínicos convincentes demostraron el efecto beneficioso de los probióticos en la normalización del funcionamiento del eje HPA, los niveles de BDNF y la neurotransmisión de 5-HT. En particular, ciertos probióticos como los lactobacilos y las bifidobacterias pueden revertir la activación del eje HPA inducida por el estrés psicológico y poseer actividad antidepresiva o ansiolítica en ratas. Un trabajo seminal en animales de experimentación mostró que la respuesta alterada al estrés ha sido parcialmente revertida por la colonización del intestino. Es importante destacar que un estudio reciente e innovador mostró que el consumo a corto plazo de una dieta principalmente animal o vegetal alteró rápida y reproduciblemente el microbioma intestinal humano, lo que sugiere que el desarrollo de intervenciones dietéticas puede proporcionar una nueva terapia adyuvante prometedora además de los tratamientos antidepresivos farmacológicos en MDD. De hecho, informes recientes de ensayos que administraron una combinación de probióticos a sujetos sanos demostraron mejoras en las medidas de resultado de depresión o ansiedad. Además, los probióticos redujeron significativamente los niveles de cortisol libre en la orina, lo que proporciona un mecanismo potencial para la mejora de los síntomas psicológicos observados. De acuerdo con este hallazgo, otros estudios en sujetos sanos encontraron que el consumo de un yogur que contenía probióticos mejoraba el estado de ánimo y que un probiótico multiespecies (diferentes cepas de lactobacilos y bifidobacterias) reducía la rumia y los pensamientos agresivos. Además, un estudio pionero en sujetos sanos reveló mediante el uso de fMRI que el consumo de bacterias probióticas (incluidas cepas de lactobacilos y bifidobacterias) en leche fermentada durante 4 semanas moduló la activación cerebral en las regiones corticolímbicas al ver expresiones faciales de miedo y enojo. Lo que es más importante, un estudio muy reciente demostró que la administración de probióticos, una mezcla de lactobacilos y bifidobacterias, mejoró los síntomas depresivos en pacientes no medicados con depresión leve a moderada. Estos estudios juntos sugieren que la restauración de las interacciones alteradas entre el microbioma intestinal y el cerebro a través de bacterias probióticas podría ser una estrategia de tratamiento deseable para la depresión, especialmente porque la mayoría de los pacientes clínicamente deprimidos también sufren de obesidad, pérdida o aumento de peso, trastornos del apetito y estreñimiento.

Este proyecto tiene como objetivo investigar por primera vez si la suplementación con probióticos mejora el efecto de los antidepresivos sobre los síntomas depresivos (es decir, remisión mejor y más rápida) en pacientes con TDM grave. Además, este estudio también evaluará si la suplementación con probióticos modula la señalización inmunitaria y los procesos inflamatorios, las respuestas del eje HPA, la neurogénesis, la liberación de hormonas reguladoras del apetito, la composición de la microbiota intestinal y la perfusión, la estructura y la activación del cerebro y si estos cambios están asociados con el efecto inducido por probióticos sobre los síntomas depresivos.