Probiotische suppletie bij ernstige depressie

Ernstige depressie is een terugkerende en slopende psychische stoornis met een levenslange prevalentie tot 20% in de algemene bevolking, een van de hoogste voor psychiatrische stoornissen. De diagnose is gebaseerd op de aanwezigheid van aanhoudende affectieve, cognitieve en gedragssymptomen, waarbij een depressieve episode ten minste vijf van deze symptomen vereist gedurende een periode van ten minste twee weken. Bij het overwegen van de biologische mechanismen die ten grondslag liggen aan depressie, omvatten de meest overtuigende bevindingen tekorten in de serotonerge (5-HT) neurotransmissie, veranderingen in de expressie van BDNF, gebrekkige immuunactivatie en neuroinflammatie, en ontregeling van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA). as. Het begrijpen van de pathofysiologische mechanismen van MDD heeft dus wijdverspreide implicaties voor de ontwikkeling van nieuwe behandelings- en preventiestrategieën. Ondanks de vooruitgang in de ontwikkeling van nieuwe therapieën, hebben de huidige behandelingsopties echter geen optimale werkzaamheid bereikt. Behandelingsresistente depressie komt voor bij tot 40% van de patiënten en standaard antidepressiva hebben een verscheidenheid aan ongewenste bijwerkingen zoals sedatie, verlaging van de bloeddruk, gewichtstoename, indigestie of seksuele disfunctie. Dit resulteert vaak in een slechte therapietrouw van patiënten, wat resulteert in het afbreken van de medicatie met herhaling van depressieve symptomen en een verhoogd suïcidaal risico. Aangezien er een onvervulde behoefte is om veiligere en effectievere behandelingen voor depressie te ontwikkelen, is een belangrijk onderwerp van toekomstige psychiatrische zorg de focus op verschillende mogelijke fysiologisch relevante mechanismen om alternatieve, oorzakelijke en gemakkelijk beschikbare behandelstrategieën vast te stellen.

In de afgelopen jaren is het steeds duidelijker geworden dat residente darmbacteriën een belangrijke bijdrage leveren aan een gezond metabolisme en er is significant bewijs dat een veranderde samenstelling van de darmmicrobiota in verband wordt gebracht met stofwisselingsstoornissen zoals obesitas en depressie. Preklinisch werk bij dieren heeft associaties gemeld tussen veranderingen van het darmmicrobioom (de gemeenschap van micro-organismen die in de menselijke darm leven) en angstachtig gedrag, depressieve symptomen en stressgevoeligheid. In overeenstemming met deze preklinische bevindingen vond een recente studie een veranderde samenstelling van fecale microbiota bij patiënten met MDD. Het meest opvallende was dat de MDD-groep verhoogde niveaus van Enterobacteriaceae en Alistipes had, maar verlaagde niveaus van Faecalibacterium, wat negatief gecorreleerd was met de ernst van depressieve symptomen.

Steeds meer bewijs suggereert dat er een bidirectioneel communicatiesysteem bestaat tussen het maagdarmkanaal en de hersenen. Veranderingen in de darmmicrobiota kunnen cognitieve en emotionele stressprocessen beïnvloeden door interacties met de hersenen en veranderde emotionele toestanden en disfunctie van de darmmicrobioom-hersenas is betrokken bij stressgerelateerde aandoeningen zoals depressie. Hersen-darm-interacties kunnen op verschillende manieren plaatsvinden: 1) microbiële verbindingen communiceren via de nervus vagus, die de hersenen en het spijsverteringskanaal met elkaar verbindt, en 2) microbieel afgeleide metabolieten interageren met het immuunsysteem, dat zijn eigen communicatie met de hersenen onderhoudt. Hoewel de paden die darmbacteriën met de hersenen verbinden niet volledig worden begrepen, is een van de belangrijkste mechanismen die worden voorgesteld om ten grondslag te liggen aan door stress veroorzaakte veranderingen het fenomeen van de "lekkende darm". Specifiek is een verhoogde translocatie van bacteriële producten, als gevolg van een aangetaste darmbarrière, in verband gebracht met activering van het immuunsysteem en de HPA-as. In overeenstemming met deze bevindingen hebben studies bij mensen een door stress veroorzaakte toename van bacteriële translocatie bij depressie aangetoond. De door stress veroorzaakte interacties tussen het darmmicrobioom en de hersenen worden verder gemedieerd via centrale processen zoals neurotransmissie en neurogenese. Er is bijvoorbeeld substantieel bewijs dat een rol aantoont voor de darmcommensalen bij de regulatie en ontwikkeling van het 5-HT-systeem en de expressie van BDNF. Vrijwel alle corticolimbische hersenstructuren die betrokken zijn bij stemmingsregulatie en stressrespons brengen 5-HT receptoren tot expressie. Deze omvatten de prefrontale cortex, amygdala, hippocampus en nucleus accumbens. Een recente meta-analyse van fMRI-onderzoeken ondersteunt hyperactivering van verschillende van deze regio's als reactie op angstige gezichten bij MDD, waarvan de mate positief correleerde met de ernst van depressieve symptomen. Bovendien vertoonden MDD-patiënten tijdens fMRI in rusttoestand een lagere connectiviteit tussen de amydgala, hippocampus, parahippocampus en hersenstam, terwijl de connectiviteitssterkte omgekeerd gecorreleerd was met algemene depressie. De hippocampus, en zijn verbinding met andere limbische, striatale en PFC-regio's, lijkt een sleutelrol te spelen bij stressregulatie, gezien het feit dat hippocampale neurogenese antidepressieve effecten medieert via de invloed van de ventrale hippocampus op de HPA-as, en mechanismen waarmee antidepressiva kunnen omkeren. chronische stress-geïnduceerde 5-HT en neurogene veranderingen. Met name kan BDNF bijdragen aan de modulatie van neurogenese als reactie op zowel stress als antidepressiva, aangezien BDNF-niveaus in de hippocampus afnemen als reactie op chronische stress en toenemen als reactie op behandelingen met antidepressiva.

Behalve dat ze een fundamentele speler zijn in eetprocessen en in de hypothalamische regulering van de energiebalans, waren de eetlustregulerende hormonen leptine en ghreline betrokken bij de etiologie van stemmingsstoornissen. Belangrijk is dat bekend is dat bepaalde soorten bacteriën in de darm de niveaus van leptine en ghreline beïnvloeden. Bij mensen werd het begin van depressie geassocieerd met een combinatie van hoge leptinespiegels gekoppeld aan hoog visceraal vet, en het verband tussen leptinespiegels en de ernst van depressieve symptomen werd gemedieerd door adipositas. Er werd gesuggereerd dat leptine depressie zou kunnen beïnvloeden door in te werken op leptinereceptoren die aanwezig zijn op 5-HT-neuronen in de raphe-kernen en dopamine-neuronen in de middenhersenen en dus beloningsprocessen zouden kunnen beïnvloeden. In overeenstemming met deze veronderstelling, toen leptinereceptoren in de hippocampus van de rat genetisch werden verwijderd, werd een door stress veroorzaakt depressief profiel duidelijk en veroorzaakte deletie van leptinereceptoren op dopamineneuronen van de middenhersenen bij muizen verhoogde angst. Het identificeren van de belangrijkste hersengebieden die de antidepressieve activiteit van leptine mediëren en het ontleden van de intracellulaire signaaltransductieroutes kan dus nieuwe inzichten verschaffen in de pathogenese van depressie en de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën voor de behandeling van deze ziekte vergemakkelijken.

Het darmpeptide ghreline speelt ook een fundamentele rol bij de regulatie van eten en energie en er zijn aanwijzingen dat het functioneren van ghreline kan bijdragen aan depressieve aandoeningen. Net als leptine zijn ghreline-receptoren gerapporteerd in de middenhersenen en de dorsale raphe-kern en zijn ze in verband gebracht met beloningsprocessen, evenals door stressoren veroorzaakte depressieve symptomen, zoals anhedonie. In overeenstemming met een rol voor ghreline bij door stress veroorzaakte depressie, bevorderen negatieve gebeurtenissen een toename van de circulerende ghrelinespiegels en bij emotioneel reactieve personen kan de normalisatie van ghrelinespiegels na stress worden verzwakt. Bovendien was ghreline verhoogd bij depressieve patiënten en daalde het na farmacotherapie en bij patiënten die niet op de behandeling reageerden, waren de ghrelinespiegels hoger dan bij patiënten die positief reageerden.

Overtuigende preklinische gegevens toonden het gunstige effect aan van probiotica bij het normaliseren van de werking van de HPA-as, BDNF-niveaus en 5-HT-neurotransmissie. Met name bepaalde probiotica, zoals lactobacillen en bifidobacteriën, kunnen de door psychologische stress geïnduceerde activering van de HPA-as omkeren en hebben antidepressieve of anxiolytische activiteit bij ratten. Een baanbrekend werk bij proefdieren toonde aan dat de veranderde reactie op stress gedeeltelijk is teruggedraaid door kolonisatie van de darmen. Belangrijk is dat een recent en innovatief onderzoek heeft aangetoond dat de consumptie op korte termijn van voornamelijk dierlijke of voornamelijk plantaardige voeding snel en reproduceerbaar het menselijke darmmicrobioom veranderde, wat suggereert dat de ontwikkeling van voedingsinterventies een nieuwe veelbelovende adjuvante therapie kan bieden naast farmacologische antidepressiva behandelingen in MDD. Recente rapporten van onderzoeken waarbij een combinatie van probiotica aan gezonde proefpersonen werd toegediend, toonden inderdaad verbeteringen aan in de uitkomstmaten voor depressie of angst. Bovendien werden de vrije cortisolspiegels in de urine aanzienlijk verlaagd door de probiotica, wat een potentieel mechanisme vormt voor de verbetering van de waargenomen psychologische symptomen. In overeenstemming met deze bevinding ontdekten andere onderzoeken bij gezonde proefpersonen dat de consumptie van yoghurt met probiotica de stemming verbeterde en dat een multispecies probioticum (verschillende stammen van lactobacillen en bifidobacteriën) herkauwen en agressieve gedachten verminderde. Bovendien onthulde een baanbrekend onderzoek bij gezonde proefpersonen door middel van fMRI dat de consumptie van probiotische bacteriën (waaronder stammen van lactobacillen en bifidobacteriën) in gefermenteerde melk gedurende 4 weken de hersenactivatie in corticolimbische gebieden moduleerde bij het bekijken van angstige en boze gezichtsuitdrukkingen. Het belangrijkste is dat een zeer recent onderzoek heeft aangetoond dat toediening van probiotica, een mengsel van lactobacillen en bifidobacteriën, depressieve symptomen verlichtte bij niet-medicamenteuze patiënten met milde tot matige depressie. Deze studies suggereren samen dat het herstellen van verstoorde darmmicrobioom-herseninteracties via probiotische bacteriën een wenselijke behandelingsstrategie voor depressie kan zijn, vooral omdat de meeste klinisch depressieve patiënten bovendien lijden aan obesitas, gewichtsverlies of gewichtstoename, eetluststoornissen en obstipatie.

Dit project is gericht op het voor het eerst onderzoeken of suppletie met probiotica het effect van antidepressiva op depressieve symptomen verbetert. betere en snellere remissie) bij patiënten met ernstige MDD. Bovendien zal deze studie ook testen of suppletie met probiotica immuunsignalering en ontstekingsprocessen, HPA-asreacties, neurogenese, het vrijkomen van eetlustregulerende hormonen, de samenstelling van de darmmicrobiota en hersenperfusie, structuur en activering moduleert en of deze veranderingen verband houden met het door probiotica geïnduceerde effect op depressieve symptomen.