Integrazione probiotica nella depressione grave

La depressione maggiore è un disturbo mentale ricorrente e debilitante con una prevalenza una tantum fino al 20% nella popolazione generale, tra le più alte per i disturbi psichiatrici. La sua diagnosi si basa sulla presenza di sintomi affettivi, cognitivi e comportamentali persistenti, con un episodio depressivo che richiede almeno cinque di questi sintomi per un periodo di almeno due settimane. Quando si considerano i meccanismi biologici che sono alla base della depressione, i risultati più conclusivi includono deficit nella neurotrasmissione serotoninergica (5-HT), alterazioni nell'espressione di BDNF, deficit di attivazione immunitaria e neuroinfiammazione e disregolazione dell'ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) asse. Pertanto, la comprensione dei meccanismi fisiopatologici della MDD ha implicazioni diffuse per lo sviluppo di nuove strategie di trattamento e prevenzione. Tuttavia, nonostante i progressi nello sviluppo di nuove terapie, le attuali opzioni terapeutiche non hanno raggiunto un'efficacia ottimale. La depressione resistente al trattamento si verifica fino al 40% dei pazienti e i farmaci antidepressivi standard hanno una varietà di effetti collaterali indesiderati come sedazione, diminuzione della pressione sanguigna, aumento di peso, indigestione o disfunzione sessuale. Ciò si traduce spesso in una scarsa compliance dei pazienti con conseguente interruzione del trattamento con la ricorrenza dei sintomi depressivi e un aumento del rischio suicidario. Poiché vi è un'esigenza insoddisfatta di sviluppare trattamenti più sicuri ed efficaci nella depressione, un argomento importante della futura assistenza psichiatrica è concentrarsi su diversi possibili meccanismi fisiologicamente rilevanti al fine di stabilire strategie di trattamento alternative, causali e facilmente disponibili.

Negli ultimi anni, è diventato sempre più evidente che i batteri intestinali residenti contribuiscono in modo importante al metabolismo sano e ci sono prove significative che collegano la composizione alterata del microbiota intestinale e i disturbi metabolici come l'obesità e la depressione. Il lavoro preclinico sugli animali ha riportato associazioni tra alterazioni del microbioma intestinale (la comunità di microrganismi che vivono nell'intestino umano) e comportamento simile all'ansia, sintomi simili alla depressione e reattività allo stress. In linea con questi risultati preclinici, uno studio recente ha rilevato una composizione alterata del microbiota fecale nei pazienti con MDD. In particolare, il gruppo MDD aveva livelli aumentati di Enterobacteriaceae e Alistipes ma livelli ridotti di Faecalibacterium, che era correlato negativamente con la gravità dei sintomi depressivi.

Prove sempre più numerose suggeriscono che esista un sistema di comunicazione bidirezionale tra il tratto gastrointestinale e il cervello. I cambiamenti nel microbiota intestinale possono influenzare i processi di stress cognitivo ed emotivo attraverso le interazioni con il cervello e stati emotivi alterati e la disfunzione dell'asse microbioma intestinale-cervello è stata implicata in disturbi legati allo stress come la depressione. Le interazioni cervello-intestino potrebbero verificarsi in vari modi: 1) i composti microbici comunicano attraverso il nervo vago, che collega il cervello e il tratto digestivo, e 2) i metaboliti di origine microbica interagiscono con il sistema immunitario, che mantiene la propria comunicazione con il cervello. Sebbene i percorsi che collegano i batteri intestinali al cervello non siano completamente compresi, uno dei principali meccanismi proposti per essere alla base delle alterazioni indotte dallo stress è il fenomeno della "leaky gut". In particolare, l'aumento della traslocazione dei prodotti batterici, dovuto a una barriera intestinale compromessa, è stato collegato all'attivazione del sistema immunitario e dell'asse HPA. In linea con questi risultati, studi sull'uomo hanno dimostrato un aumento indotto dallo stress della traslocazione batterica nella depressione. Le interazioni indotte dallo stress tra il microbioma intestinale e il cervello sono ulteriormente mediate da processi centrali come la neurotrasmissione e la neurogenesi. Ad esempio, esistono prove sostanziali per dimostrare un ruolo dei commensali intestinali nella regolazione e nello sviluppo del sistema 5-HT e nell'espressione del BDNF. Praticamente tutte le strutture cerebrali corticolimbiche coinvolte nella regolazione dell'umore e nella risposta allo stress esprimono i recettori 5-HT. Questi includono la corteccia prefrontale, l'amigdala, l'ippocampo e il nucleo accumbens. Una recente meta-analisi di studi fMRI supporta l'iperattivazione di molte di queste regioni in risposta a volti paurosi in MDD, la cui estensione era correlata positivamente con la gravità dei sintomi depressivi. Inoltre, durante la fMRI dello stato di riposo, i pazienti con MDD hanno mostrato una minore connettività tra l'amidgala, l'ippocampo, il paraippocampo e il tronco cerebrale, mentre la forza della connettività era inversamente correlata alla depressione generale. L'ippocampo, e la sua connessione con altre regioni limbiche, striatali e PFC, sembra svolgere un ruolo chiave nella regolazione dello stress, dato che la neurogenesi ippocampale media gli effetti antidepressivi attraverso l'influenza dell'ippocampo ventrale sull'asse HPA e i meccanismi mediante i quali gli antidepressivi possono invertire 5-HT indotto da stress cronico e cambiamenti neurogenici. In particolare, il BDNF può contribuire alla modulazione della neurogenesi in risposta sia allo stress che agli antidepressivi, poiché i livelli di BDNF nell'ippocampo diminuiscono in risposta allo stress cronico e aumentano in risposta ai trattamenti antidepressivi.

Oltre ad essere un attore fondamentale nei processi alimentari e nella regolazione ipotalamica del bilancio energetico, gli ormoni regolatori dell'appetito leptina e grelina erano stati implicati nell'eziologia dei disturbi dell'umore. È importante sottolineare che particolari specie di batteri nell'intestino sono note per influenzare i livelli di leptina e grelina. Negli esseri umani, l'insorgenza della depressione era associata a una combinazione di alti livelli di leptina accoppiati con un alto grasso viscerale e il legame tra i livelli di leptina e la gravità dei sintomi depressivi era mediato dall'adiposità. È stato suggerito che la leptina potrebbe influenzare la depressione agendo sui recettori della leptina presenti sui neuroni 5-HT all'interno dei nuclei del rafe e sui neuroni della dopamina nel mesencefalo e, quindi, potrebbe influenzare i processi di ricompensa. Coerentemente con questa supposizione, quando i recettori della leptina nell'ippocampo di ratto sono stati geneticamente cancellati, era evidente un profilo depressivo indotto da stress e la cancellazione dei recettori della leptina sui neuroni della dopamina del mesencefalo nei topi ha suscitato un'ansia elevata. Pertanto, l'identificazione delle regioni cerebrali chiave che mediano l'attività antidepressiva della leptina e la dissezione delle sue vie di trasduzione del segnale intracellulare possono fornire nuove informazioni sulla patogenesi della depressione e facilitare lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per il trattamento di questa malattia.

Anche il peptide intestinale grelina svolge un ruolo fondamentale nel mangiare e nella regolazione energetica e ci sono state indicazioni che il funzionamento della grelina potrebbe contribuire alla malattia depressiva. Come la leptina, i recettori della grelina sono stati segnalati nel mesencefalo e nel nucleo dorsale del rafe e sono stati associati a processi di ricompensa, nonché a sintomi depressivi indotti da fattori di stress, come l'anedonia. In linea con il ruolo della grelina nella depressione indotta da stress, gli eventi negativi promuovono un aumento dei livelli circolanti di grelina e negli individui emotivamente reattivi la normalizzazione dei livelli di grelina dopo lo stress può essere attenuata. Inoltre, la grelina era elevata tra i pazienti depressi e diminuiva dopo la terapia farmacologica e tra i pazienti che non avevano risposto al trattamento, i livelli di grelina erano più alti rispetto ai pazienti che avevano risposto positivamente.

Dati preclinici convincenti hanno dimostrato l'effetto benefico dei probiotici nella normalizzazione del funzionamento dell'asse HPA, dei livelli di BDNF e della neurotrasmissione 5-HT. In particolare, alcuni probiotici come i lattobacilli e i bifidobatteri possono invertire l'attivazione dell'asse HPA indotta dallo stress psicologico e possedere attività antidepressiva o ansiolitica nei ratti. Un lavoro seminale su animali da esperimento ha mostrato che l'alterata reattività allo stress è stata parzialmente invertita dalla colonizzazione dell'intestino. È importante sottolineare che uno studio recente e innovativo ha dimostrato che il consumo a breve termine di una dieta prevalentemente animale o prevalentemente vegetale ha alterato rapidamente e in modo riproducibile il microbioma intestinale umano, suggerendo che lo sviluppo di interventi dietetici può fornire una nuova promettente terapia adiuvante oltre ai trattamenti farmacologici antidepressivi in MDD. In effetti, recenti rapporti di studi che hanno somministrato una combinazione di probiotici a soggetti sani hanno dimostrato miglioramenti nelle misure di esito di depressione o ansia. Inoltre, i livelli di cortisolo libero urinario sono stati significativamente ridotti dai probiotici, fornendo un potenziale meccanismo per il miglioramento dei sintomi psicologici osservati. Coerentemente con questa scoperta, altri studi su soggetti sani hanno rilevato che il consumo di uno yogurt contenente probiotici ha migliorato l'umore e che un probiotico multispecie (diversi ceppi di lattobacilli e bifidobatteri) ha ridotto la ruminazione e i pensieri aggressivi. Inoltre, uno studio pionieristico su soggetti sani ha rivelato utilizzando la fMRI che il consumo di batteri probiotici (inclusi ceppi di lattobacilli e bifidobatteri) nel latte fermentato per 4 settimane ha modulato l'attivazione cerebrale nelle regioni corticolimbiche durante la visualizzazione di espressioni facciali spaventate e arrabbiate. Ancora più importante, uno studio molto recente ha dimostrato che la somministrazione di probiotici, una miscela di lattobacilli e bifidobatteri, ha migliorato i sintomi depressivi in ​​pazienti non medicati con depressione da lieve a moderata. Questi studi suggeriscono insieme che il ripristino delle interazioni microbioma intestinale-cervello disturbate tramite batteri probiotici potrebbe essere una strategia di trattamento desiderabile per la depressione, soprattutto perché la maggior parte dei pazienti clinicamente depressi soffre inoltre di obesità, perdita o aumento di peso, disturbi dell'appetito e costipazione.

Questo progetto ha lo scopo di indagare per la prima volta se l'integrazione di probiotici migliora l'effetto degli antidepressivi sui sintomi depressivi (es. remissione migliore e più rapida) nei pazienti con MDD grave. Inoltre, questo studio verificherà anche se l'integrazione di probiotici modula la segnalazione immunitaria e i processi infiammatori, le risposte dell'asse HPA, la neurogenesi, il rilascio di ormoni che regolano l'appetito, la composizione del microbiota intestinale e la perfusione cerebrale, la struttura e l'attivazione e se questi cambiamenti sono associati a l'effetto indotto dai probiotici sui sintomi depressivi.