Probioottinen täydennys vaikeassa masennuksessa

Vakava masennus on toistuva ja heikentävä mielenterveyshäiriö, jonka elinikäinen esiintyvyys on jopa 20 % väestöstä, ja se on yksi psykiatristen häiriöiden korkeimmista. Sen diagnoosi perustuu jatkuviin mieliala-, kognitiivisiin ja käyttäytymisoireisiin, ja masennusjakso vaatii vähintään viisi näistä oireista vähintään kahden viikon aikana. Kun tarkastellaan masennuksen taustalla olevia biologisia mekanismeja, ratkaisevimpia löydöksiä ovat serotonergisen (5-HT) neurotransmission puutteet, BDNF:n ilmentymisen muutokset, immuuniaktivaation ja hermoston tulehdus sekä hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen (HPA) säätelyhäiriöt. akseli. Siten MDD:n patofysiologisten mekanismien ymmärtäminen vaikuttaa laajasti uusien hoito- ja ehkäisystrategioiden kehittämiseen. Huolimatta uusien hoitomuotojen kehityksestä, nykyiset hoitovaihtoehdot eivät ole saavuttaneet optimaalista tehoa. Hoitoresistenttiä masennusta esiintyy jopa 40 %:lla potilaista, ja tavanomaisilla masennuslääkkeillä on erilaisia ​​ei-toivottuja sivuvaikutuksia, kuten sedaatio, verenpaineen lasku, painon nousu, ruoansulatushäiriöt tai seksuaalinen toimintahäiriö. Tämä johtaa usein potilaiden huonoon hoitomyöntyvyyteen, mikä johtaa lääkityksen katkeamiseen ja masennusoireiden uusiutumiseen ja lisääntyneeseen itsemurhariskiin. Koska tarve kehittää turvallisempia ja tehokkaampia masennukseen hoitoja on täyttämätön, tulevaisuuden psykiatrisen hoidon pääaiheena on keskittyä erilaisiin mahdollisiin fysiologisesti merkityksellisiin mekanismeihin vaihtoehtoisten, kausatiivisten ja helposti saatavilla olevien hoitostrategioiden luomiseksi.

Muutaman viime vuoden aikana on käynyt yhä selvemmäksi, että suoliston bakteerit ovat tärkeä tekijä terveessä aineenvaihdunnassa, ja on olemassa merkittävää näyttöä, joka yhdistää suoliston mikrobiston muuttuneen koostumuksen ja aineenvaihduntahäiriöt, kuten liikalihavuuden ja masennuksen. Prekliiniset tutkimukset eläimillä ovat raportoineet yhteyksistä suoliston mikrobiomin (ihmisen suolistossa elävä mikro-organismiyhteisö) muutosten ja ahdistuneisuuden kaltaisen käyttäytymisen, masennusta muistuttavien oireiden ja stressiherkkyyden välillä. Näiden prekliinisten löydösten mukaisesti hiljattain tehdyssä tutkimuksessa havaittiin MDD-potilaiden ulosteen mikrobiotan muuttuneen koostumuksen. Erityisesti MDD-ryhmällä oli kohonneita Enterobacteriaceae- ja Alistipes-tasoja, mutta vähentyneet Faecalibacterium-tasot, mikä korreloi negatiivisesti masennusoireiden vakavuuden kanssa.

Kertyvä näyttö viittaa siihen, että maha-suolikanavan ja aivojen välillä on kaksisuuntainen viestintäjärjestelmä. Muutokset suoliston mikrobiotassa voivat vaikuttaa kognitiivisiin ja emotionaalisiin stressiprosesseihin vuorovaikutuksen kautta aivojen kanssa ja muuttuneiden tunnetilojen kautta, ja suoliston mikrobiomi-aivo-akselin toimintahäiriöt ovat osallisina stressiin liittyvissä häiriöissä, kuten masennuksessa. Aivo-suolivuorovaikutuksia voi tapahtua eri tavoin: 1) mikrobiyhdisteet kommunikoivat aivot ja ruoansulatuskanavan yhdistävän vagushermon kautta ja 2) mikrobiperäiset aineenvaihduntatuotteet ovat vuorovaikutuksessa immuunijärjestelmän kanssa, joka ylläpitää omaa kommunikaatiotaan aivojen kanssa. Vaikka polut, jotka yhdistävät suolistobakteerit aivoihin, ovat puutteellisia, yksi tärkeimmistä stressin aiheuttamien muutosten taustalla olevista mekanismeista on "vuotava suolen" ilmiö. Erityisesti bakteerituotteiden lisääntynyt translokaatio vaarantuneen suoliston esteen vuoksi on yhdistetty immuunijärjestelmän ja HPA-akselin aktivoitumiseen. Näiden löydösten mukaisesti ihmistutkimukset ovat osoittaneet stressin aiheuttaman lisääntymisen bakteerien siirtymisessä masennuksessa. Stressin aiheuttamat vuorovaikutukset suoliston mikrobiomin ja aivojen välillä välittyvät edelleen keskusprosessien, kuten neurotransmission ja neurogeneesin, kautta. Esimerkiksi on olemassa merkittäviä todisteita, jotka osoittavat suoliston kommensaalien roolin 5-HT-järjestelmän säätelyssä ja kehittämisessä sekä BDNF:n ilmentymisessä. Käytännössä kaikki kortikolimbiset aivorakenteet, jotka osallistuvat mielialan säätelyyn ja stressivasteeseen, ilmentävät 5-HT-reseptoreita. Näitä ovat esiotsakuori, amygdala, hippokampus ja nucleus accumbens. Viimeaikaiset fMRI-tutkimusten meta-analyysit tukevat useiden näiden alueiden hyperaktivoitumista vasteena MDD:n peloissaan kasvoille, mikä korreloi positiivisesti masennusoireiden vakavuuden kanssa. Lisäksi lepotilan fMRI:n aikana MDD-potilailla oli alhaisempi yhteys amydgalan, hippokampuksen, parahippokampuksen ja aivorungon välillä, kun taas yhteyden vahvuus korreloi käänteisesti yleisen masennuksen kanssa. Hippokampuksella ja sen yhteydellä muihin limbisiin, aivojuovio- ja PFC-alueisiin näyttää olevan keskeinen rooli stressin säätelyssä, koska hippokampuksen neurogeneesi välittää masennuslääkkeitä vatsan hippokampuksen vaikutuksen kautta HPA-akseliin ja mekanismeja, joilla masennuslääkkeet voivat kääntyä. kroonisen stressin aiheuttamat 5-HT ja neurogeeniset muutokset. Erityisesti BDNF voi myötävaikuttaa neurogeneesin modulaatioon vasteena sekä stressille että masennuslääkkeille, koska hippokampuksen BDNF-tasot laskevat vasteena krooniselle stressille ja lisääntyvät vasteena masennuslääkehoidolle.

Sen lisäksi, että ruokahalua säätelevät hormonit leptiini ja greliini olivat keskeinen toimija syömisprosesseissa ja energiatasapainon hypotalamuksen säätelyssä, ne olivat osallisena mielialahäiriöiden etiologiassa. Tärkeää on, että tiettyjen suolistossa olevien bakteerien tiedetään vaikuttavan leptiinin ja greliinin tasoihin. Ihmisillä masennuksen puhkeaminen liittyi yhdistelmään korkeita leptiinitasoja yhdistettynä korkeaan sisäelinten rasvaan, ja leptiinitasojen ja masennusoireiden vakavuuden välistä yhteyttä välitti rasvaisuus. On ehdotettu, että leptiini voisi vaikuttaa masennukseen vaikuttamalla leptiinireseptoreihin, jotka ovat raphe-ytimien 5-HT-neuroneissa ja dopamiinihermosoluissa keskiaivoissa, ja siten saattaa vaikuttaa palkitsemisprosesseihin. Tämän oletuksen mukaisesti, kun leptiinireseptorit rotan hippokampuksesta deletoitiin geneettisesti, stressitekijöiden aiheuttama masennusprofiili oli ilmeinen ja leptiinireseptorien deleetio keskiaivojen dopamiinineuroneissa hiirissä aiheutti kohonnutta ahdistusta. Siten leptiinin masennuslääkeaktiivisuutta välittävien avainalueiden tunnistaminen ja sen solunsisäisten signaalinvälitysreittien dissektointi voi tarjota uusia näkemyksiä masennuksen patogeneesistä ja helpottaa uusien terapeuttisten strategioiden kehittämistä tämän sairauden hoitoon.

Suoliston peptidi greliinillä on myös keskeinen rooli syömisen ja energian säätelyssä, ja on ollut viitteitä siitä, että greliinin toiminta saattaa edistää masennusta. Leptiinin tapaan greliinireseptoreita on raportoitu keskiaivoissa ja selän raphen ytimessä, ja ne on yhdistetty palkitsemisprosesseihin sekä stressitekijöiden aiheuttamiin masennuksen kaltaisiin oireisiin, kuten anhedoniaan. Kuten greliinin rooli stressitekijöiden aiheuttamassa masennuksessa, negatiiviset tapahtumat edistävät verenkierron greliinitasojen nousua ja emotionaalisesti reaktiivisilla yksilöillä greliinitasojen normalisoituminen stressin jälkeen saattaa heiketä. Lisäksi greliini oli kohonnut masentuneilla potilailla ja laski lääkehoidon jälkeen, ja potilailla, jotka eivät reagoineet hoitoon, greliinitasot olivat korkeammat kuin potilailla, jotka vastasivat positiivisesti.

Vakuuttavat prekliiniset tiedot osoittivat probioottien hyödyllisen vaikutuksen HPA-akselin toiminnan normalisoinnissa, BDNF-tasoissa ja 5-HT-hermotransmissiossa. Erityisesti tietyt probiootit, kuten laktobasillit ja bifidobakteerit, voivat kääntää psykologisen stressin aiheuttaman HPA-akselin aktivaation ja niillä on masennusta ehkäisevää tai ahdistusta lievittävää vaikutusta rotilla. Koe-eläimillä tehty uraauurtava työ osoitti, että muuttunut stressireaktio on osittain käännetty suoliston kolonisaatiolla. Tärkeää on, että äskettäinen ja innovatiivinen tutkimus osoitti, että enimmäkseen eläin- tai enimmäkseen kasviperäisen ruokavalion lyhytaikainen käyttö muutti nopeasti ja toistettavasti ihmisen suoliston mikrobiomia, mikä viittaa siihen, että ravitsemustoimenpiteiden kehittäminen voi tarjota uudenlaisen lupaavan adjuvanttihoidon farmakologisten masennuslääkehoitojen lisäksi. MDD. Itse asiassa viimeaikaiset raportit kokeista, joissa probioottien yhdistelmää annettiin terveille koehenkilöille, osoittivat parannuksia masennuksen tai ahdistuneisuuden tulosmittauksissa. Lisäksi probiootit laskivat merkittävästi virtsan vapaata kortisolitasoa, mikä tarjosi mahdollisen mekanismin havaittujen psykologisten oireiden paranemiseen. Tämän havainnon mukaisesti muut terveillä koehenkilöillä tehdyt tutkimukset havaitsivat, että probioottia sisältävän jogurtin nauttiminen paransi mielialaa ja että monilajinen probiootti (erilaiset maitobasilli- ja bifidobakteerikannat) vähensi märehtimistä ja aggressiivisia ajatuksia. Lisäksi terveillä koehenkilöillä tehty pioneeritutkimus paljasti fMRI:n avulla, että probioottisten bakteerien (mukaan lukien laktobasilli- ja bifidobakteerikannat) nauttiminen fermentoidussa maidossa neljän viikon ajan moduloi aivojen aktivaatiota kortikolimbisilla alueilla katsellen peloissaan ja vihaisia ​​ilmeitä. Mikä tärkeintä, aivan äskettäin tehty tutkimus osoitti, että probioottien, laktobasillien ja bifidobakteerien sekoituksen, antaminen paransi masennusoireita potilailla, jotka eivät saaneet lääkkeitä, joilla oli lievä tai kohtalainen masennus. Nämä tutkimukset yhdessä viittaavat siihen, että häiriintyneiden suoliston mikrobiomi-aivojen vuorovaikutusten palauttaminen probioottisten bakteerien avulla saattaa olla toivottava masennuksen hoitostrategia, varsinkin kun useimmat kliinisesti masentuneista potilaista kärsivät lisäksi liikalihavuudesta, painon laskusta tai noususta, ruokahaluhäiriöistä ja ummetuksesta.

Tämän hankkeen tavoitteena on selvittää ensimmäistä kertaa, parantaako probioottinen lisäravinto masennuslääkkeiden vaikutusta masennusoireisiin (esim. parempi ja nopeampi remissio) potilailla, joilla on vaikea MDD. Lisäksi tässä tutkimuksessa testataan myös, moduloiko probioottinen lisäys immuunisignalointia ja tulehdusprosesseja, HPA-akselivasteita, neurogeneesiä, ruokahalua säätelevien hormonien vapautumista, suoliston mikrobiotan koostumusta ja aivojen perfuusiota, rakennetta ja aktivaatiota ja liittyvätkö nämä muutokset probioottien aiheuttama vaikutus masennusoireisiin.