Supplémentation en probiotiques dans la dépression sévère

La dépression majeure est un trouble mental récurrent et débilitant dont la prévalence au cours de la vie peut atteindre 20 % dans la population générale, parmi les plus élevées pour les troubles psychiatriques. Son diagnostic repose sur la présence de symptômes affectifs, cognitifs et comportementaux persistants, avec un épisode dépressif nécessitant au moins cinq de ces symptômes pendant une période d'au moins deux semaines. Lorsque l'on considère les mécanismes biologiques qui sous-tendent la dépression, les résultats les plus concluants incluent des déficits de la neurotransmission sérotoninergique (5-HT), des altérations de l'expression du BDNF, une activation immunitaire déficiente et une neuroinflammation, et une dérégulation de l'hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) axe. Ainsi, la compréhension des mécanismes physiopathologiques du TDM a des implications étendues pour le développement de nouvelles stratégies de traitement et de prévention. Cependant, malgré les progrès réalisés dans le développement de nouvelles thérapies, les options de traitement actuelles n'ont pas atteint une efficacité optimale. La dépression résistante au traitement survient chez jusqu'à 40 % des patients et les antidépresseurs standard ont une variété d'effets secondaires indésirables tels que la sédation, la diminution de la pression artérielle, l'augmentation du poids, l'indigestion ou le dysfonctionnement sexuel. Cela se traduit souvent par une mauvaise observance des patients entraînant une rupture de la médication avec récurrence des symptômes dépressifs et un risque suicidaire accru. Comme il existe un besoin non satisfait de développer des traitements plus sûrs et plus efficaces contre la dépression, un sujet majeur des soins psychiatriques futurs est de se concentrer sur différents mécanismes physiologiquement pertinents afin d'établir des stratégies de traitement alternatives, causales et facilement disponibles.

Au cours des dernières années, il est devenu de plus en plus évident que les bactéries intestinales résidentes contribuent de manière importante à un métabolisme sain et il existe des preuves significatives établissant un lien entre la composition altérée du microbiote intestinal et les troubles métaboliques tels que l'obésité et la dépression. Des travaux précliniques chez l'animal ont rapporté des associations entre des altérations du microbiome intestinal (la communauté de micro-organismes qui vivent dans l'intestin humain) et un comportement de type anxieux, des symptômes de type dépressif et une réactivité au stress. Conformément à ces découvertes précliniques, une étude récente a mis en évidence une composition altérée du microbiote fécal chez les patients atteints de TDM. Plus particulièrement, le groupe MDD présentait des niveaux accrus d'Enterobacteriaceae et d'Alistipes, mais des niveaux réduits de Faecalibacterium, ce qui était négativement corrélé à la sévérité des symptômes dépressifs.

De plus en plus de preuves suggèrent qu'il existe un système de communication bidirectionnel entre le tractus gastro-intestinal et le cerveau. Les modifications du microbiote intestinal peuvent influencer les processus de stress cognitif et émotionnel par le biais d'interactions avec le cerveau et d'états émotionnels altérés. Le dysfonctionnement de l'axe microbiome intestinal-cerveau a été impliqué dans des troubles liés au stress tels que la dépression. Les interactions cerveau-intestin pourraient se produire de différentes manières : 1) les composés microbiens communiquent via le nerf vague, qui relie le cerveau et le tube digestif, et 2) les métabolites d'origine microbienne interagissent avec le système immunitaire, qui maintient sa propre communication avec le cerveau. Bien que les voies reliant les bactéries intestinales au cerveau ne soient pas complètement comprises, l'un des principaux mécanismes proposés pour sous-tendre les altérations induites par le stress est le phénomène "leaky gut". Plus précisément, une translocation accrue de produits bactériens, due à une barrière intestinale compromise, a été liée à l'activation du système immunitaire et de l'axe HPA. Conformément à ces découvertes, des études humaines ont démontré une augmentation induite par le stress de la translocation bactérienne dans la dépression. Les interactions induites par le stress entre le microbiome intestinal et le cerveau sont en outre médiées par des processus centraux tels que la neurotransmission et la neurogenèse. Par exemple, il existe des preuves substantielles pour démontrer un rôle pour les commensaux intestinaux dans la régulation et le développement du système 5-HT et l'expression du BDNF. Pratiquement toutes les structures cérébrales corticolimbiques impliquées dans la régulation de l'humeur et la réponse au stress expriment des récepteurs 5-HT. Ceux-ci incluent le cortex préfrontal, l'amygdale, l'hippocampe et le noyau accumbens. Une méta-analyse récente d'études IRMf soutient l'hyperactivation de plusieurs de ces régions en réponse à des visages craintifs dans le TDM, ce qui est corrélé positivement à la sévérité des symptômes dépressifs. De plus, au cours de l'IRMf à l'état de repos, les patients atteints de TDM ont montré une connectivité plus faible entre l'amydgale, l'hippocampe, le parahippocampe et le tronc cérébral, tandis que la force de la connectivité était inversement corrélée à la dépression générale. L'hippocampe, et sa connexion à d'autres régions limbiques, striatales et PFC, semble jouer un rôle clé dans la régulation du stress, étant donné que la neurogenèse hippocampique médie les effets antidépresseurs via l'influence de l'hippocampe ventral sur l'axe HPA, et les mécanismes par lesquels les antidépresseurs peuvent inverser changements 5-HT et neurogènes induits par le stress chronique. Notamment, le BDNF peut contribuer à la modulation de la neurogenèse en réponse au stress et aux antidépresseurs, car les niveaux de BDNF dans l'hippocampe diminuent en réponse au stress chronique et augmentent en réponse aux traitements antidépresseurs.

En plus d'être un acteur fondamental dans les processus alimentaires et dans la régulation hypothalamique de l'équilibre énergétique, les hormones régulatrices de l'appétit, la leptine et la ghréline, avaient été impliquées dans l'étiologie des troubles de l'humeur. Il est important de noter que certaines espèces de bactéries présentes dans l'intestin sont connues pour affecter les niveaux de leptine et de ghréline. Chez l'homme, l'apparition de la dépression était associée à une combinaison de niveaux élevés de leptine associés à une graisse viscérale élevée, et le lien entre les niveaux de leptine et la gravité des symptômes dépressifs était médié par l'adiposité. Il a été suggéré que la leptine pourrait influencer la dépression en agissant sur les récepteurs de la leptine présents sur les neurones 5-HT dans les noyaux du raphé et les neurones dopaminergiques dans le mésencéphale et, par conséquent, pourrait influencer les processus de récompense. Conformément à cette supposition, lorsque les récepteurs de la leptine dans l'hippocampe du rat ont été génétiquement supprimés, un profil dépressif induit par le stress était apparent et la suppression des récepteurs de la leptine sur les neurones dopaminergiques du mésencéphale chez la souris a suscité une anxiété élevée. Ainsi, l'identification des régions cérébrales clés qui interviennent dans l'activité antidépressive de la leptine et la dissection de ses voies de transduction du signal intracellulaire peuvent fournir de nouvelles informations sur la pathogenèse de la dépression et faciliter le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement de cette maladie.

Le peptide intestinal ghréline joue également un rôle fondamental dans la régulation de l'alimentation et de l'énergie et il y a eu des indications que le fonctionnement de la ghréline pourrait contribuer à la maladie dépressive. Comme la leptine, des récepteurs de la ghréline ont été signalés dans le mésencéphale et le noyau du raphé dorsal et ont été associés à des processus de récompense, ainsi qu'à des symptômes de type dépressif induits par des facteurs de stress, tels que l'anhédonie. Conformément au rôle de la ghréline dans la dépression provoquée par le stress, les événements négatifs favorisent une augmentation des niveaux de ghréline circulante et chez les individus émotionnellement réactifs, la normalisation des niveaux de ghréline après le stress peut être atténuée. De plus, la ghréline était élevée chez les patients déprimés et diminuait après la pharmacothérapie et chez les patients qui n'ont pas répondu au traitement, les taux de ghréline étaient plus élevés que chez les patients qui ont répondu positivement.

Des données précliniques convaincantes ont démontré l'effet bénéfique des probiotiques dans la normalisation du fonctionnement de l'axe HPA, des niveaux de BDNF et de la neurotransmission 5-HT. En particulier, certains probiotiques tels que les lactobacilles et les bifidobactéries peuvent inverser l'activation de l'axe HPA induite par le stress psychologique et possèdent une activité antidépressive ou anxiolytique chez le rat. Un travail fondateur chez des animaux de laboratoire a montré que la réactivité altérée au stress a été partiellement inversée par la colonisation de l'intestin. Il est important de noter qu'une étude récente et innovante a montré que la consommation à court terme d'un régime alimentaire principalement animal ou principalement végétal altérait rapidement et de manière reproductible le microbiome intestinal humain, suggérant que le développement d'interventions alimentaires pourrait fournir une nouvelle thérapie adjuvante prometteuse en plus des traitements antidépresseurs pharmacologiques chez l'homme. MDD. En effet, des rapports récents d'essais administrant une combinaison de probiotiques à des sujets sains ont démontré des améliorations dans les mesures des résultats de la dépression ou de l'anxiété. De plus, les niveaux de cortisol libre urinaire ont été significativement réduits par les probiotiques, fournissant un mécanisme potentiel pour l'amélioration des symptômes psychologiques observés. Conformément à cette découverte, d'autres études chez des sujets sains ont montré que la consommation d'un yaourt contenant des probiotiques améliorait l'humeur et qu'un probiotique multi-espèces (différentes souches de lactobacilles et de bifidobactéries) réduisait la rumination et les pensées agressives. De plus, une étude pionnière chez des sujets sains a révélé en utilisant l'IRMf que la consommation de bactéries probiotiques (y compris des souches de lactobacilles et de bifidobactéries) dans du lait fermenté pendant 4 semaines modulait l'activation cérébrale dans les régions corticolimbiques tout en visualisant des expressions faciales effrayées et en colère. Plus important encore, une étude très récente a démontré que l'administration de probiotiques, un mélange de lactobacilles et de bifidobactéries, atténuait les symptômes dépressifs chez les patients non médicamentés souffrant de dépression légère à modérée. Ensemble, ces études suggèrent que la restauration des interactions microbiome intestinale-cerveau perturbées via des bactéries probiotiques pourrait être une stratégie de traitement souhaitable pour la dépression, d'autant plus que la plupart des patients cliniquement déprimés souffrent en outre d'obésité, de perte ou de gain de poids, de troubles de l'appétit et de constipation.

Ce projet vise à étudier pour la première fois si la supplémentation en probiotiques améliore l'effet des antidépresseurs sur les symptômes dépressifs (c. une rémission meilleure et plus rapide) chez les patients atteints de TDM sévère. De plus, cette étude testera également si la supplémentation en probiotiques module la signalisation immunitaire et les processus inflammatoires, les réponses de l'axe HPA, la neurogenèse, la libération d'hormones régulatrices de l'appétit, la composition du microbiote intestinal et la perfusion cérébrale, la structure et l'activation et si ces changements sont associés à l'effet induit par les probiotiques sur les symptômes dépressifs.