Probiotische Supplementierung bei schwerer Depression

Major Depression ist eine wiederkehrende und schwächende psychische Störung mit einer Lebenszeitprävalenz von bis zu 20 % in der Allgemeinbevölkerung, eine der höchsten für psychiatrische Störungen. Die Diagnose basiert auf dem Vorhandensein anhaltender affektiver, kognitiver und Verhaltenssymptome, wobei eine depressive Episode mindestens fünf dieser Symptome über einen Zeitraum von mindestens zwei Wochen erfordert. Bei der Betrachtung der biologischen Mechanismen, die Depressionen zugrunde liegen, umfassen die schlüssigsten Ergebnisse Defizite in der serotonergen (5-HT) Neurotransmission, Veränderungen in der Expression von BDNF, mangelhafte Immunaktivierung und Neuroinflammation sowie Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde (HPA). Achse. Daher hat das Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen von MDD weitreichende Auswirkungen auf die Entwicklung neuartiger Behandlungs- und Präventionsstrategien. Trotz Fortschritten bei der Entwicklung neuartiger Therapeutika haben die derzeitigen Behandlungsoptionen jedoch keine optimale Wirksamkeit erreicht. Eine behandlungsresistente Depression tritt bei bis zu 40 % der Patienten auf, und Standard-Antidepressiva haben eine Vielzahl von unerwünschten Nebenwirkungen wie Sedierung, Blutdruckabfall, Gewichtszunahme, Verdauungsstörungen oder sexuelle Dysfunktion. Dies führt häufig zu einer schlechten Compliance der Patienten, was zu einem Abbruch der Medikation mit Wiederauftreten depressiver Symptome und einem erhöhten Suizidrisiko führt. Da es einen ungedeckten Bedarf gibt, sicherere und wirksamere Behandlungen für Depressionen zu entwickeln, besteht ein Hauptthema der zukünftigen psychiatrischen Versorgung darin, sich auf verschiedene mögliche physiologisch relevante Mechanismen zu konzentrieren, um alternative, ursächliche und leicht verfügbare Behandlungsstrategien zu etablieren.

In den letzten Jahren wurde immer deutlicher, dass ansässige Darmbakterien einen wichtigen Beitrag zu einem gesunden Stoffwechsel leisten, und es gibt signifikante Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen einer veränderten Zusammensetzung der Darmmikrobiota und Stoffwechselstörungen wie Fettleibigkeit und Depressionen. Präklinische Arbeiten an Tieren haben über Zusammenhänge zwischen Veränderungen des Darmmikrobioms (der Gemeinschaft von Mikroorganismen, die im menschlichen Darm leben) und angstähnlichem Verhalten, depressiven Symptomen und Stressreaktionsfähigkeit berichtet. In Übereinstimmung mit diesen vorklinischen Ergebnissen fand eine kürzlich durchgeführte Studie eine veränderte Zusammensetzung der fäkalen Mikrobiota bei Patienten mit MDD. Am bemerkenswertesten war, dass die MDD-Gruppe erhöhte Konzentrationen von Enterobacteriaceae und Alistipes, aber verringerte Konzentrationen von Faecalibacterium aufwies, was negativ mit der Schwere der depressiven Symptome korrelierte.

Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass es ein bidirektionales Kommunikationssystem zwischen dem Magen-Darm-Trakt und dem Gehirn gibt. Veränderungen der Darmmikrobiota können kognitive und emotionale Stressprozesse durch Interaktionen mit dem Gehirn beeinflussen, und veränderte emotionale Zustände und eine Dysfunktion der Darmmikrobiom-Hirn-Achse wurden mit stressbedingten Erkrankungen wie Depressionen in Verbindung gebracht. Gehirn-Darm-Interaktionen können auf verschiedene Weise auftreten: 1) Mikrobielle Verbindungen kommunizieren über den Vagusnerv, der das Gehirn und den Verdauungstrakt verbindet, und 2) mikrobiell gewonnene Metaboliten interagieren mit dem Immunsystem, das seine eigene Kommunikation mit dem Gehirn aufrechterhält. Obwohl die Wege, die Darmbakterien mit dem Gehirn verbinden, unvollständig verstanden sind, ist einer der Hauptmechanismen, die als Ursache für stressinduzierte Veränderungen vorgeschlagen werden, das „Leaky Gut“-Phänomen. Insbesondere wurde eine erhöhte Translokation von Bakterienprodukten aufgrund einer beeinträchtigten Darmbarriere mit der Aktivierung des Immunsystems und der HPA-Achse in Verbindung gebracht. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen haben Studien am Menschen eine stressinduzierte Zunahme der bakteriellen Translokation bei Depressionen gezeigt. Die stressinduzierten Wechselwirkungen zwischen dem Darmmikrobiom und dem Gehirn werden weiter über zentrale Prozesse wie Neurotransmission und Neurogenese vermittelt. Zum Beispiel gibt es substantielle Beweise dafür, dass die Kommensalen des Darms eine Rolle bei der Regulierung und Entwicklung des 5-HT-Systems und der Expression von BDNF spielen. Praktisch alle kortikolimbischen Gehirnstrukturen, die an der Stimmungsregulation und Stressreaktion beteiligt sind, exprimieren 5-HT-Rezeptoren. Dazu gehören der präfrontale Cortex, die Amygdala, der Hippocampus und der Nucleus accumbens. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse von fMRT-Studien unterstützt die Hyperaktivierung mehrerer dieser Regionen als Reaktion auf ängstliche Gesichter bei MDD, deren Ausmaß positiv mit der Schwere der depressiven Symptome korrelierte. Darüber hinaus zeigten MDD-Patienten während der fMRT im Ruhezustand eine geringere Konnektivität zwischen Amydgala, Hippocampus, Parahippocampus und Hirnstamm, während die Konnektivitätsstärke umgekehrt mit der allgemeinen Depression korrelierte. Der Hippocampus und seine Verbindung zu anderen limbischen, striatalen und PFC-Regionen scheinen eine Schlüsselrolle bei der Stressregulation zu spielen, da die Hippocampus-Neurogenese antidepressive Wirkungen über den Einfluss des ventralen Hippocampus auf die HPA-Achse und Mechanismen vermittelt, durch die Antidepressiva umkehren können chronisch stressinduzierte 5-HT und neurogene Veränderungen. Insbesondere kann BDNF zur Modulation der Neurogenese als Reaktion auf Stress und Antidepressiva beitragen, da die BDNF-Spiegel im Hippocampus als Reaktion auf chronischen Stress abnehmen und als Reaktion auf Antidepressiva-Behandlungen steigen.

Die appetitregulierenden Hormone Leptin und Ghrelin waren nicht nur ein grundlegender Akteur bei Essvorgängen und der hypothalamischen Regulierung des Energiegleichgewichts, sondern auch an der Ätiologie von Stimmungsstörungen beteiligt. Wichtig ist, dass bestimmte Bakterienarten im Darm bekanntermaßen den Leptin- und Ghrelinspiegel beeinflussen. Beim Menschen war der Beginn einer Depression mit einer Kombination aus hohen Leptinspiegeln in Verbindung mit hohem viszeralen Fettgehalt verbunden, und die Verbindung zwischen Leptinspiegeln und der Schwere depressiver Symptome wurde durch Adipositas vermittelt. Es wurde vermutet, dass Leptin Depressionen beeinflussen könnte, indem es auf Leptinrezeptoren einwirkt, die auf 5-HT-Neuronen in den Raphe-Kernen und Dopamin-Neuronen im Mittelhirn vorhanden sind, und somit Belohnungsprozesse beeinflussen könnte. In Übereinstimmung mit dieser Vermutung war, wenn Leptinrezeptoren im Rattenhippocampus genetisch deletiert wurden, ein Stressor-induziertes depressives Profil offensichtlich, und die Deletion von Leptinrezeptoren auf Dopaminneuronen des Mittelhirns bei Mäusen löste erhöhte Angst aus. Daher könnten die Identifizierung der Schlüsselregionen im Gehirn, die die antidepressive Wirkung von Leptin vermitteln, und die Analyse seiner intrazellulären Signaltransduktionswege neue Einblicke in die Pathogenese von Depressionen liefern und die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zur Behandlung dieser Krankheit erleichtern.

Das Darmpeptid Ghrelin spielt auch eine grundlegende Rolle bei der Ernährungs- und Energieregulation, und es gibt Hinweise darauf, dass die Ghrelin-Funktion zu depressiven Erkrankungen beitragen könnte. Wie Leptin wurden Ghrelin-Rezeptoren im Mittelhirn und im dorsalen Raphe-Nucleus beschrieben und mit Belohnungsprozessen sowie stressinduzierten depressiv-ähnlichen Symptomen wie Anhedonie in Verbindung gebracht. Im Einklang mit der Rolle von Ghrelin bei stressausgelöster Depression fördern negative Ereignisse einen Anstieg der zirkulierenden Ghrelinspiegel, und bei emotional reaktiven Personen kann die Normalisierung der Ghrelinspiegel nach Stress abgeschwächt werden. Darüber hinaus war Ghrelin bei depressiven Patienten erhöht und nahm nach der Pharmakotherapie ab, und bei Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen, waren die Ghrelinspiegel höher als bei Patienten, die positiv ansprachen.

Überzeugende präklinische Daten zeigten die vorteilhafte Wirkung von Probiotika bei der Normalisierung der Funktion der HPA-Achse, der BDNF-Spiegel und der 5-HT-Neurotransmission. Insbesondere bestimmte Probiotika wie Laktobazillen und Bifidobakterien können die durch psychischen Stress induzierte Aktivierung der HPA-Achse umkehren und besitzen bei Ratten eine antidepressive oder anxiolytische Aktivität. Eine bahnbrechende Arbeit an Versuchstieren zeigte, dass eine veränderte Stressreaktionsfähigkeit teilweise durch Kolonisierung des Darms rückgängig gemacht wurde. Wichtig ist, dass eine kürzlich durchgeführte und innovative Studie zeigte, dass der kurzfristige Verzehr von überwiegend tierischer oder überwiegend pflanzlicher Nahrung das menschliche Darmmikrobiom schnell und reproduzierbar veränderte, was darauf hindeutet, dass die Entwicklung von diätetischen Interventionen eine neue vielversprechende adjuvante Therapie zusätzlich zu pharmakologischen Antidepressiva-Behandlungen bieten könnte MDD. In der Tat zeigten jüngste Studienberichte, in denen eine Kombination von Probiotika an gesunde Probanden verabreicht wurde, Verbesserungen bei den Ergebnissen von Depressionen oder Angstzuständen. Darüber hinaus wurden die freien Cortisolspiegel im Urin durch die Probiotika signifikant reduziert, was einen potenziellen Mechanismus für die Verbesserung der beobachteten psychischen Symptome darstellt. In Übereinstimmung mit diesem Ergebnis fanden andere Studien an gesunden Probanden heraus, dass der Verzehr eines Probiotika-haltigen Joghurts die Stimmung verbesserte und dass ein Multispezies-Probiotikum (verschiedene Stämme von Laktobazillen und Bifidobakterien) das Grübeln und aggressive Gedanken reduzierte. Darüber hinaus zeigte eine Pionierstudie an gesunden Probanden mithilfe von fMRT, dass der Verzehr von probiotischen Bakterien (einschließlich Stämmen von Laktobazillen und Bifidobakterien) in fermentierter Milch über 4 Wochen die Gehirnaktivierung in kortikolimbischen Regionen modulierte, während sie ängstliche und wütende Gesichtsausdrücke betrachteten. Am wichtigsten ist, dass eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass die Verabreichung von Probiotika, einer Mischung aus Laktobazillen und Bifidobakterien, depressive Symptome bei nicht behandelten Patienten mit leichter bis mittelschwerer Depression linderte. Diese Studien legen zusammen nahe, dass die Wiederherstellung gestörter Interaktionen zwischen Darmmikrobiom und Gehirn durch probiotische Bakterien eine wünschenswerte Behandlungsstrategie für Depressionen sein könnte, zumal die meisten klinisch depressiven Patienten zusätzlich an Fettleibigkeit, Gewichtsverlust oder -zunahme, Appetitstörungen und Verstopfung leiden.

Dieses Projekt zielt darauf ab, erstmals zu untersuchen, ob eine probiotische Supplementierung die Wirkung von Antidepressiva auf depressive Symptome (d.h. bessere und schnellere Remission) bei Patienten mit schwerer MDD. Darüber hinaus wird diese Studie auch testen, ob die probiotische Supplementierung Immunsignale und Entzündungsprozesse, HPA-Achsenreaktionen, Neurogenese, die Freisetzung appetitregulierender Hormone, die Zusammensetzung der Darmmikrobiota und die Gehirnperfusion, Struktur und Aktivierung moduliert und ob diese Veränderungen damit zusammenhängen die probiotisch induzierte Wirkung auf depressive Symptome.