Probiotisk tilskudd ved alvorlig depresjon

Major depresjon er en tilbakevendende og invalidiserende psykisk lidelse med en livstidsprevalens på opptil 20 % i befolkningen generelt, blant de høyeste for psykiatriske lidelser. Diagnosen er basert på tilstedeværelsen av vedvarende affektive, kognitive og atferdsmessige symptomer, med en depressiv episode som krever minst fem av disse symptomene i løpet av en periode på minst to uker. Når man vurderer de biologiske mekanismene som underbygger depresjon, inkluderer de mest avgjørende funnene mangler i den serotonerge (5-HT) nevrotransmisjonen, endringer i uttrykket av BDNF, mangelfull immunaktivering og nevroinflammasjon, og dysregulering av hypothalamus-hypofyse-binyrene (HPA) akser. Forståelse av de patofysiologiske mekanismene til MDD har derfor omfattende implikasjoner for utviklingen av nye behandlings- og forebyggingsstrategier. Til tross for fremskritt i utviklingen av nye terapeutiske midler, har ikke dagens behandlingsalternativer nådd optimal effekt. Behandlingsresistent depresjon forekommer hos opptil 40 % av pasientene, og standard antidepressiv medisin har en rekke uønskede bivirkninger som sedasjon, redusert blodtrykk, vektøkning, fordøyelsesbesvær eller seksuell dysfunksjon. Dette resulterer ofte i pasienters dårlige etterlevelse, noe som resulterer i oppbrudd av medisinering med tilbakefall av depressive symptomer og økt suicidalrisiko. Siden det er et udekket behov for å utvikle sikrere og mer effektive behandlinger ved depresjon, er et hovedtema for fremtidig psykiatrisk behandling å fokusere på ulike mulige fysiologisk relevante mekanismer for å etablere alternative, kausative og lett tilgjengelige behandlingsstrategier.

I løpet av de siste årene har det blitt stadig tydeligere at tarmbakterier er en viktig bidragsyter til sunt stoffskifte, og det er betydelig bevis som forbinder endret sammensetning av tarmmikrobiota og metabolske forstyrrelser som fedme og depresjon. Preklinisk arbeid på dyr har rapportert assosiasjoner mellom endringer i tarmmikrobiomet (fellesskapet av mikroorganismer som lever i menneskets tarm) og angstlignende atferd, depressiv-lignende symptomer og stressrespons. I tråd med disse prekliniske funnene fant en nylig studie en endret sammensetning av fekal mikrobiota hos pasienter med MDD. Mest bemerkelsesverdig hadde MDD-gruppen økte nivåer av Enterobacteriaceae og Alistipes, men reduserte nivåer av Faecalibacterium, som var negativt korrelert med alvorlighetsgraden av depressive symptomer.

Akkumulerende bevis tyder på at det går ut av et toveis kommunikasjonssystem mellom mage-tarmkanalen og hjernen. Endringer i tarmmikrobiota kan påvirke kognitive og emosjonelle stressprosesser gjennom interaksjoner med hjernen og endrede emosjonelle tilstander, og dysfunksjon av tarmmikrobiom-hjerneaksen har vært implisert i stressrelaterte lidelser som depresjon. Interaksjoner mellom hjerne og tarm kan oppstå på ulike måter: 1) mikrobielle forbindelser kommuniserer via vagusnerven, som forbinder hjernen og fordøyelseskanalen, og 2) mikrobielt avledede metabolitter samhandler med immunsystemet, som opprettholder sin egen kommunikasjon med hjernen. Selv om veiene som forbinder tarmbakterier med hjernen er ufullstendig forstått, er en av de viktigste mekanismene som er foreslått for å ligge til grunn for stressinduserte endringer fenomenet "lekk tarm". Spesielt har økt translokasjon av bakterielle produkter, på grunn av en kompromittert tarmbarriere, blitt knyttet til aktivering av immunsystemet og HPA-aksen. I tråd med disse funnene har studier på mennesker vist en stressindusert økning i bakteriell translokasjon ved depresjon. De stressinduserte interaksjonene mellom tarmmikrobiomet og hjernen formidles videre via sentrale prosesser som nevrotransmisjon og neurogenese. For eksempel er det betydelig bevis for å demonstrere en rolle for tarmkommensalene i reguleringen og utviklingen av 5-HT-systemet og uttrykket av BDNF. Praktisk talt alle kortikolimbiske hjernestrukturer som er involvert i humørregulering og stressrespons uttrykker 5-HT-reseptorer. Disse inkluderer prefrontal cortex, amygdala, hippocampus og nucleus accumbens. En fersk meta-analyser av fMRI-studier støtter hyperaktivering av flere av disse regionene som svar på fryktede ansikter i MDD, noe som korrelerte positivt med alvorlighetsgraden av depressive symptomer. Videre, under hviletilstand fMRI, viste MDD-pasienter lavere tilkobling mellom amydgala, hippocampus, parahippocampus og hjernestammen, mens tilkoblingsstyrken var omvendt korrelert med generell depresjon. Hippocampus, og dens forbindelse til andre limbiske, striatale og PFC-regioner, ser ut til å spille en nøkkelrolle i stressregulering, gitt at hippocampus nevrogenese medierer antidepressive effekter via den ventrale hippocampus påvirkning på HPA-aksen, og mekanismer som antidepressiva kan reversere. kronisk stressindusert 5-HT og nevrogene endringer. Spesielt kan BDNF bidra til modulering av neurogenese som respons på både stress og antidepressiva, ettersom hippocampus BDNF-nivåer reduseres som respons på kronisk stress og øker som respons på antidepressive behandlinger.

I tillegg til å være en grunnleggende aktør i spiseprosesser og i hypotalamisk regulering av energibalansen, hadde de appetittregulerende hormonene leptin og ghrelin vært involvert i etiologien til humørsykdommer. Viktigere er at spesielle arter av bakterier i tarmen er kjent for å påvirke nivåene av leptin og ghrelin. Hos mennesker var utbruddet av depresjon assosiert med en kombinasjon av høye leptinnivåer kombinert med høyt visceralt fett, og koblingen mellom leptinnivåer og alvorlighetsgraden av depressive symptomer ble mediert av fett. Det ble antydet at leptin kan påvirke depresjon ved å virke på leptinreseptorer som er tilstede på 5-HT-neuroner i raphe-kjernene og dopamin-nevroner i mellomhjernen og dermed kan påvirke belønningsprosesser. I samsvar med denne antagelsen, når leptinreseptorer i rottehippocampus ble genetisk slettet, var en stressorindusert depressiv profil tydelig, og sletting av leptinreseptorer på mellomhjernens dopaminneuroner hos mus utløste forhøyet angst. Dermed kan identifisering av nøkkelregionene i hjernen som medierer leptins antidepressive aktivitet og dissekere dets intracellulære signaltransduksjonsveier gi ny innsikt i patogenesen til depresjon og lette utviklingen av nye terapeutiske strategier for behandling av denne sykdommen.

Tarmpeptidet ghrelin spiller også en grunnleggende rolle i spising og energiregulering, og det har vært indikasjoner på at ghrelinfunksjon kan bidra til depressiv sykdom. Som leptin har ghrelinreseptorer blitt rapportert i mellomhjernen og dorsal raphe-kjernen og har vært assosiert med belønningsprosesser, så vel som stressorinduserte depressive-lignende symptomer, som anhedoni. I tråd med en rolle for ghrelin i stressorutløst depresjon, fremmer negative hendelser en økning av sirkulerende ghrelinnivåer, og hos emosjonelt reaktive individer kan normaliseringen av ghrelinnivåer etter stress dempes. Dessuten var ghrelin forhøyet blant deprimerte pasienter og gikk ned etter farmakoterapi, og blant pasienter som ikke responderte på behandlingen var ghrelinnivåene høyere enn blant pasienter som responderte positivt.

Overbevisende prekliniske data demonstrerte den gunstige effekten av probiotika i normalisering av HPA-aksefunksjonen, BDNF-nivåer og 5-HT-nevrotransmisjon. Spesielt kan visse probiotika som laktobaciller og bifidobakterier reversere psykologisk stressindusert HPA-akseaktivering og ha antidepressiv eller anxiolytisk aktivitet hos rotter. Et banebrytende arbeid med forsøksdyr viste at endret stressrespons delvis har blitt reversert ved kolonisering av tarmen. Viktigere er det at en nylig og innovativ studie viste at kortsiktig inntak av for det meste animalsk eller for det meste plantekost raskt og reproduserbart endret det menneskelige tarmmikrobiomet, noe som tyder på at utviklingen av kosttilskudd kan gi en ny lovende adjuvant terapi i tillegg til farmakologiske antidepressive behandlinger i MDD. Faktisk, nylige rapporter om studier som administrerte en kombinasjon av probiotika til friske personer viste forbedringer i depresjon eller angst utfallsmål. Dessuten ble nivåer av fritt kortisol i urinen betydelig redusert av probiotika, noe som ga en potensiell mekanisme for forbedring av psykologiske symptomer som ble observert. I samsvar med dette funnet fant andre studier på friske forsøkspersoner at inntak av en probiotikaholdig yoghurt forbedret humøret og at et probiotikum av flere arter (forskjellige stammer av laktobaciller og bifidobakterier) reduserte drøvtygging og aggressive tanker. Dessuten avslørte en pionerstudie i friske forsøkspersoner ved å bruke fMRI at inntak av probiotiske bakterier (inkludert stammer av laktobaciller og bifidobakterier) i fermentert melk i 4 uker modulerte hjerneaktivering i kortikolimbiske områder mens man så på skremte og sinte ansiktsuttrykk. Viktigst, en helt fersk studie viste at administrering av probiotika, en blanding av laktobaciller og bifidobakterier, lindret depressive symptomer hos umedisinerte pasienter med mild til moderat depresjon. Disse studiene sammen antyder at gjenoppretting av forstyrrede tarmmikrobiom-hjerne-interaksjoner via probiotiske bakterier kan være en ønskelig behandlingsstrategi for depresjon, spesielt ettersom de fleste av de klinisk deprimerte pasientene i tillegg lider av fedme, vekttap eller -økning, appetittforstyrrelser og forstoppelse.

Dette prosjektet er rettet mot å undersøke for første gang om probiotisk tilskudd forbedrer effekten av antidepressiva på depressive symptomer (dvs. bedre og raskere remisjon) hos pasienter med alvorlig MDD. Videre vil denne studien også teste om probiotisk tilskudd modulerer immunsignalering og inflammatoriske prosesser, HPA-akseresponser, neurogenese, frigjøring av appetittregulerende hormoner, sammensetningen av tarmmikrobiota og hjerneperfusjon, struktur og aktivering og om disse endringene er assosiert med den probiotika-induserte effekten på depressive symptomer.