Probiotická suplementace u těžké deprese

Velká deprese je recidivující a vysilující duševní porucha s celoživotní prevalencí až 20 % v obecné populaci, mezi nejvyšší u psychiatrických poruch. Jeho diagnóza je založena na přítomnosti přetrvávajících afektivních, kognitivních a behaviorálních symptomů, přičemž depresivní epizoda vyžaduje alespoň pět z těchto symptomů během období alespoň dvou týdnů. Když vezmeme v úvahu biologické mechanismy, které jsou základem deprese, nejpřesvědčivější zjištění zahrnují deficity serotonergní (5-HT) neurotransmise, změny v expresi BDNF, nedostatečnou imunitní aktivaci a neurozánět a dysregulaci hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA). osa. Pochopení patofyziologických mechanismů MDD má tedy rozsáhlé důsledky pro vývoj nových léčebných a preventivních strategií. Navzdory pokroku ve vývoji nových terapeutik však současné možnosti léčby nedosáhly optimální účinnosti. Deprese rezistentní na léčbu se vyskytuje až u 40 % pacientů a standardní antidepresivní léčba má řadu nežádoucích vedlejších účinků, jako je sedace, pokles krevního tlaku, přibývání na váze, poruchy trávení nebo sexuální dysfunkce. To často vede ke špatné komplianci pacientů, což vede k přerušení léčby s recidivou depresivních symptomů a zvýšeným rizikem sebevraždy. Protože existuje nesplněná potřeba vyvinout bezpečnější a účinnější léčbu deprese, hlavním tématem budoucí psychiatrické péče je zaměřit se na různé možné fyziologicky relevantní mechanismy, aby se vytvořily alternativní, kauzativní a snadno dostupné léčebné strategie.

V posledních několika letech se stále více ukazuje, že rezidentní střevní bakterie jsou důležitým přispěvatelem ke zdravému metabolismu a existují významné důkazy spojující změněné složení střevní mikroflóry a metabolické poruchy, jako je obezita a deprese. Preklinické práce na zvířatech zaznamenaly souvislosti mezi změnami střevního mikrobiomu (společenství mikroorganismů, které žijí v lidských střevech) a chováním podobným úzkosti, symptomy podobnými depresi a reakcí na stres. V souladu s těmito preklinickými zjištěními zjistila nedávná studie změněné složení fekální mikroflóry u pacientů s MDD. Nejpozoruhodnější je, že skupina MDD měla zvýšené hladiny Enterobacteriaceae a Alistipes, ale snížené hladiny Faecalibacterium, což negativně korelovalo se závažností symptomů deprese.

Hromadné důkazy naznačují, že mezi gastrointestinálním traktem a mozkem existuje obousměrný komunikační systém. Změny střevní mikroflóry mohou ovlivnit kognitivní a emoční stresové procesy prostřednictvím interakcí s mozkem a změněnými emočními stavy a dysfunkce osy střevního mikrobiomu a mozku se podílí na poruchách souvisejících se stresem, jako je deprese. K interakcím mezi mozkem a střevem může docházet různými způsoby: 1) mikrobiální sloučeniny komunikují prostřednictvím nervu vagus, který spojuje mozek a trávicí trakt, a 2) mikrobiálně odvozené metabolity interagují s imunitním systémem, který si udržuje vlastní komunikaci s mozkem. Ačkoli cesty spojující střevní bakterie s mozkem nejsou zcela pochopeny, jedním z hlavních mechanismů navržených jako základ změn vyvolaných stresem je fenomén „děravého střeva“. Konkrétně zvýšená translokace bakteriálních produktů v důsledku narušené střevní bariéry byla spojena s aktivací imunitního systému a osy HPA. V souladu s těmito zjištěními studie na lidech prokázaly stresem vyvolané zvýšení bakteriální translokace při depresi. Stresem vyvolané interakce mezi střevním mikrobiomem a mozkem jsou dále zprostředkovány prostřednictvím centrálních procesů, jako je neurotransmise a neurogeneze. Například existují podstatné důkazy, které demonstrují roli střevních komenzálů v regulaci a vývoji systému 5-HT a expresi BDNF. Prakticky všechny kortikolimbické mozkové struktury, které se účastní regulace nálady a stresové reakce, exprimují 5-HT receptory. Patří mezi ně prefrontální kortex, amygdala, hippocampus a nucleus accumbens. Nedávné metaanalýzy fMRI studií podporují hyperaktivaci několika z těchto oblastí v reakci na ustrašené tváře v MDD, která do značné míry pozitivně korelovala se závažností depresivních symptomů. Kromě toho během klidového stavu fMRI vykazovali pacienti s MDD nižší konektivitu mezi amydgalou, hipokampem, parahipokampem a mozkovým kmenem, zatímco síla konektivity nepřímo korelovala s celkovou depresí. Zdá se, že hipokampus a jeho spojení s dalšími limbickými, striatálními a PFC oblastmi hraje klíčovou roli v regulaci stresu, vzhledem k tomu, že hipokampální neurogeneze zprostředkovává antidepresivní účinky prostřednictvím vlivu ventrálního hipokampu na osu HPA a mechanismy, kterými mohou antidepresiva zvrátit chronickým stresem vyvolaným 5-HT a neurogenními změnami. Zejména BDNF může přispívat k modulaci neurogeneze v reakci na stres i antidepresiva, protože hladiny BDNF v hipokampu klesají v reakci na chronický stres a zvyšují se v reakci na léčbu antidepresivy.

Hormony leptin a ghrelin regulující chuť k jídlu se kromě toho, že jsou zásadním hráčem v procesech stravování a v hypotalamické regulaci energetické rovnováhy, podílejí na etiologii poruch nálady. Důležité je, že o určitých druzích bakterií ve střevě je známo, že ovlivňují hladiny leptinu a ghrelinu. U lidí byl nástup deprese spojen s kombinací vysokých hladin leptinu ve spojení s vysokým viscerálním tukem a souvislost mezi hladinami leptinu a závažností depresivních symptomů byla zprostředkována adipozitou. Bylo navrženo, že leptin může ovlivňovat depresi působením na leptinové receptory přítomné na 5-HT neuronech v raphe nuclei a dopaminových neuronech ve středním mozku, a tak by mohl ovlivnit procesy odměňování. V souladu s tímto předpokladem, když byly leptinové receptory v krysím hipokampu geneticky odstraněny, byl zřejmý depresivní profil vyvolaný stresem a delece leptinových receptorů na dopaminových neuronech středního mozku u myší vyvolala zvýšenou úzkost. Identifikace klíčových oblastí mozku, které zprostředkovávají antidepresivní aktivitu leptinu, a rozbor jeho intracelulárních signálních transdukčních drah tedy může poskytnout nový pohled na patogenezi deprese a usnadnit vývoj nových terapeutických strategií pro léčbu tohoto onemocnění.

Střevní peptid ghrelin také hraje zásadní roli v regulaci příjmu potravy a energie a existují náznaky, že fungování ghrelinu může přispívat k depresivním onemocněním. Stejně jako leptin byly ghrelinové receptory hlášeny ve středním mozku a dorzálním raphe nucleus a byly spojovány s procesy odměňování, stejně jako s depresivními symptomy vyvolanými stresem, jako je anhedonie. V souladu s úlohou ghrelinu v depresi vyvolané stresem podporují negativní události zvýšení hladin cirkulujícího ghrelinu a u emocionálně reaktivních jedinců může být normalizace hladin ghrelinu po stresu zmírněna. Kromě toho byl ghrelin zvýšen u pacientů s depresí a po farmakoterapii poklesl a u pacientů, kteří nereagovali na léčbu, byly hladiny ghrelinu vyšší než u pacientů, kteří reagovali pozitivně.

Přesvědčivé preklinické údaje prokázaly příznivý účinek probiotik při normalizaci fungování osy HPA, hladin BDNF a neurotransmise 5-HT. Zejména některá probiotika, jako jsou laktobacily a bifidobakterie, mohou zvrátit aktivaci osy HPA vyvolanou psychickým stresem a mají antidepresivní nebo anxiolytickou aktivitu u potkanů. Klíčová práce na experimentálních zvířatech ukázala, že změněná citlivost na stres byla částečně zvrácena kolonizací střeva. Důležité je, že nedávná a inovativní studie ukázala, že krátkodobá konzumace převážně živočišné nebo převážně rostlinné stravy rychle a reprodukovatelně změnila lidský střevní mikrobiom, což naznačuje, že vývoj dietních intervencí může poskytnout novou slibnou adjuvantní terapii vedle farmakologické antidepresivní léčby. MDD. Nedávné zprávy o studiích podávajících kombinaci probiotik zdravým subjektům skutečně prokázaly zlepšení v ukazatelích výsledků deprese nebo úzkosti. Kromě toho byly hladiny volného kortizolu v moči významně sníženy probiotiky, což představuje potenciální mechanismus pro zlepšení pozorovaných psychologických symptomů. V souladu s tímto zjištěním další studie u zdravých subjektů zjistily, že konzumace jogurtu obsahujícího probiotika zlepšuje náladu a že vícedruhové probiotikum (různé kmeny laktobacilů a bifidobakterií) snižuje přežvykování a agresivní myšlenky. Průkopnická studie u zdravých jedinců navíc pomocí fMRI odhalila, že konzumace probiotických bakterií (včetně kmenů laktobacilů a bifidobakterií) ve fermentovaném mléce po dobu 4 týdnů modulovala aktivaci mozku v kortikolimbických oblastech při sledování vyděšených a naštvaných výrazů obličeje. Nejdůležitější je, že velmi nedávná studie prokázala, že podávání probiotik, směsi laktobacilů a bifidobakterií, zlepšilo symptomy deprese u neléčených pacientů s mírnou až středně těžkou depresí. Tyto studie společně naznačují, že obnovení narušených interakcí střevního mikrobiomu a mozku prostřednictvím probiotických bakterií by mohlo být žádoucí léčebnou strategií deprese, zejména proto, že většina pacientů s klinickou depresí navíc trpí obezitou, úbytkem nebo přibýváním na váze, poruchami chuti k jídlu a zácpou.

Cílem tohoto projektu je vůbec poprvé prozkoumat, zda suplementace probiotiky zlepšuje účinek antidepresiv na příznaky deprese (tj. lepší a rychlejší remise) u pacientů s těžkou MDD. Kromě toho bude tato studie také testovat, zda suplementace probiotik moduluje imunitní signalizaci a zánětlivé procesy, reakce osy HPA, neurogenezi, uvolňování hormonů regulujících chuť k jídlu, složení střevní mikroflóry a perfuze mozku, strukturu a aktivaci a zda jsou tyto změny spojeny s probiotiky indukovaný účinek na příznaky deprese.