Suplementacja probiotyczna w ciężkiej depresji

Duża depresja jest nawracającym i wyniszczającym zaburzeniem psychicznym, którego częstość występowania w ciągu całego życia wynosi do 20% w populacji ogólnej i należy do najwyższych w przypadku zaburzeń psychicznych. Jego rozpoznanie opiera się na obecności utrzymujących się objawów afektywnych, poznawczych i behawioralnych, z epizodem depresyjnym wymagającym co najmniej pięciu z tych objawów w okresie co najmniej dwóch tygodni. Rozważając mechanizmy biologiczne leżące u podstaw depresji, najbardziej rozstrzygające odkrycia obejmują deficyty neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego (5-HT), zmiany w ekspresji BDNF, niedobór aktywacji immunologicznej i zapalenie nerwów oraz rozregulowanie układu podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA). oś. Zatem zrozumienie mechanizmów patofizjologicznych MDD ma szerokie implikacje dla rozwoju nowych strategii leczenia i profilaktyki. Jednak pomimo postępów w opracowywaniu nowych środków terapeutycznych, obecne opcje leczenia nie osiągnęły optymalnej skuteczności. Depresja oporna na leczenie występuje nawet u 40% pacjentów, a standardowe leki przeciwdepresyjne mają szereg niepożądanych skutków ubocznych, takich jak uspokojenie polekowe, spadek ciśnienia krwi, zwiększenie masy ciała, niestrawność czy dysfunkcje seksualne. Często prowadzi to do słabej współpracy pacjentów, skutkującej przerwaniem przyjmowania leków i nawrotem objawów depresyjnych oraz zwiększonym ryzykiem samobójstwa. Ponieważ istnieje niezaspokojona potrzeba opracowania bezpieczniejszych i skuteczniejszych metod leczenia depresji, głównym tematem przyszłej opieki psychiatrycznej jest skupienie się na różnych możliwych fizjologicznie istotnych mechanizmach w celu ustalenia alternatywnych, przyczynowych i łatwo dostępnych strategii leczenia.

W ciągu ostatnich kilku lat stało się coraz bardziej oczywiste, że obecne bakterie jelitowe są ważnym czynnikiem przyczyniającym się do zdrowego metabolizmu i istnieją znaczące dowody łączące zmieniony skład mikroflory jelitowej z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak otyłość i depresja. Prace przedkliniczne na zwierzętach wykazały powiązania między zmianami mikrobiomu jelitowego (społeczności mikroorganizmów żyjących w jelitach człowieka) a zachowaniem lękowym, objawami depresyjnymi i reakcją na stres. Zgodnie z tymi ustaleniami przedklinicznymi, ostatnie badanie wykazało zmieniony skład mikroflory kałowej u pacjentów z MDD. Przede wszystkim grupa z MDD miała podwyższony poziom Enterobacteriaceae i Alistipes, ale obniżony poziom Faecalibacterium, co było ujemnie skorelowane z nasileniem objawów depresyjnych.

Zgromadzone dowody sugerują, że istnieje dwukierunkowy system komunikacji między przewodem pokarmowym a mózgiem. Zmiany w mikroflorze jelitowej mogą wpływać na poznawcze i emocjonalne procesy stresu poprzez interakcje z mózgiem i zmienione stany emocjonalne, a dysfunkcja osi mikrobiom jelitowy-mózg jest powiązana z zaburzeniami związanymi ze stresem, takimi jak depresja. Interakcje mózg-jelito mogą zachodzić na różne sposoby: 1) związki drobnoustrojów komunikują się za pośrednictwem nerwu błędnego, który łączy mózg z przewodem pokarmowym, oraz 2) metabolity pochodzące od drobnoustrojów wchodzą w interakcje z układem odpornościowym, który utrzymuje własną komunikację z mózgiem. Chociaż szlaki łączące bakterie jelitowe z mózgiem nie są do końca poznane, jednym z głównych mechanizmów proponowanych jako leżące u podstaw zmian wywołanych stresem jest zjawisko „nieszczelnego jelita”. W szczególności zwiększona translokacja produktów bakteryjnych z powodu upośledzonej bariery jelitowej została powiązana z aktywacją układu odpornościowego i osi HPA. Zgodnie z tymi odkryciami, badania na ludziach wykazały wywołany stresem wzrost translokacji bakteryjnej w depresji. Wywołane stresem interakcje między mikrobiomem jelitowym a mózgiem są dodatkowo pośredniczone przez procesy centralne, takie jak neuroprzekaźnictwo i neurogeneza. Na przykład istnieją istotne dowody na to, że komensale jelitowe odgrywają rolę w regulacji i rozwoju systemu 5-HT oraz ekspresji BDNF. Praktycznie wszystkie kortykolimbiczne struktury mózgu zaangażowane w regulację nastroju i reakcję na stres wykazują ekspresję receptorów 5-HT. Należą do nich kora przedczołowa, ciało migdałowate, hipokamp i jądro półleżące. Niedawne metaanalizy badań fMRI potwierdzają hiperaktywację kilku z tych regionów w odpowiedzi na przerażone twarze w MDD, która to skala pozytywnie korelowała z nasileniem objawów depresyjnych. Ponadto, podczas fMRI w stanie spoczynku, pacjenci z MDD wykazywali mniejszą łączność między ciałem migdałowatym, hipokampem, parahipokampem i pniem mózgu, podczas gdy siła łączności była odwrotnie skorelowana z ogólną depresją. Wydaje się, że hipokamp i jego połączenie z innymi regionami limbicznymi, prążkowia i PFC odgrywają kluczową rolę w regulacji stresu, biorąc pod uwagę, że neurogeneza hipokampa pośredniczy w efektach przeciwdepresyjnych poprzez wpływ hipokampa brzusznego na oś HPA i mechanizmy, dzięki którym leki przeciwdepresyjne mogą odwracać przewlekłe wywołane stresem zmiany 5-HT i neurogenne. Warto zauważyć, że BDNF może przyczyniać się do modulacji neurogenezy w odpowiedzi zarówno na stres, jak i leki przeciwdepresyjne, ponieważ poziomy BDNF w hipokampie zmniejszają się w odpowiedzi na przewlekły stres i zwiększają się w odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne.

Hormony regulujące apetyt, leptyna i grelina, oprócz tego, że odgrywają fundamentalną rolę w procesach odżywiania i regulacji bilansu energetycznego przez podwzgórze, są zaangażowane w etiologię zaburzeń nastroju. Co ważne, wiadomo, że określone gatunki bakterii w jelitach wpływają na poziom leptyny i greliny. U ludzi początek depresji był związany z połączeniem wysokiego poziomu leptyny w połączeniu z wysokim poziomem tłuszczu trzewnego, a związek między poziomem leptyny a nasileniem objawów depresyjnych był pośredniczony przez otyłość. Sugerowano, że leptyna może wpływać na depresję, działając na receptory leptyny obecne na neuronach 5-HT w jądrach szwu i neuronach dopaminowych w śródmózgowiu, a tym samym może wpływać na procesy nagrody. Zgodnie z tym przypuszczeniem, kiedy receptory leptyny w hipokampie szczura zostały genetycznie usunięte, widoczny był profil depresyjny wywołany stresem, a usunięcie receptorów leptyny na neuronach dopaminowych śródmózgowia u myszy wywołało podwyższony niepokój. Zatem zidentyfikowanie kluczowych regionów mózgu, które pośredniczą w działaniu przeciwdepresyjnym leptyny i przeanalizowanie jej wewnątrzkomórkowych szlaków transdukcji sygnału, może dostarczyć nowych informacji na temat patogenezy depresji i ułatwić opracowanie nowych strategii terapeutycznych w leczeniu tej choroby.

Peptyd jelitowy grelina odgrywa również fundamentalną rolę w regulacji odżywiania i energii, a istnieją przesłanki, że funkcjonowanie greliny może przyczyniać się do chorób depresyjnych. Podobnie jak leptyna, receptory greliny odnotowano w śródmózgowiu i jądrze szwu grzbietowego i były one związane z procesami nagrody, a także objawami podobnymi do depresji wywołanymi stresorem, takimi jak anhedonia. Zgodnie z rolą greliny w depresji wywołanej stresorem, negatywne wydarzenia sprzyjają wzrostowi poziomu greliny w krążeniu, a u osób reaktywnych emocjonalnie normalizacja poziomu greliny po stresie może być osłabiona. Ponadto poziom greliny był podwyższony wśród pacjentów z depresją i spadał po farmakoterapii, a wśród pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie, poziom greliny był wyższy niż u pacjentów, którzy zareagowali pozytywnie.

Przekonujące dane przedkliniczne wykazały korzystny wpływ probiotyków na normalizację funkcjonowania osi HPA, poziomów BDNF i neuroprzekaźnictwa 5-HT. W szczególności niektóre probiotyki, takie jak pałeczki kwasu mlekowego i bifidobakterie, mogą odwracać aktywację osi HPA wywołaną stresem psychologicznym i wykazywać działanie przeciwdepresyjne lub przeciwlękowe u szczurów. Przełomowa praca na zwierzętach doświadczalnych wykazała, że ​​zmieniona reakcja na stres została częściowo odwrócona przez kolonizację jelit. Co ważne, niedawne i innowacyjne badanie wykazało, że krótkotrwałe spożywanie diety głównie zwierzęcej lub głównie roślinnej szybko i powtarzalnie zmieniło mikrobiom jelitowy człowieka, co sugeruje, że rozwój interwencji dietetycznych może zapewnić nową obiecującą terapię uzupełniającą oprócz farmakologicznego leczenia przeciwdepresyjnego w MDD. Rzeczywiście, ostatnie doniesienia o próbach podawania kombinacji probiotyków zdrowym ochotnikom wykazały poprawę w pomiarach wyników depresji lub lęku. Ponadto probiotyki znacznie obniżyły poziom wolnego kortyzolu w moczu, co stanowi potencjalny mechanizm poprawy obserwowanych objawów psychicznych. Zgodnie z tym odkryciem, inne badania na zdrowych osobach wykazały, że spożywanie jogurtu zawierającego probiotyk poprawia nastrój, a wielogatunkowy probiotyk (różne szczepy pałeczek kwasu mlekowego i bifidobakterii) zmniejsza przeżuwanie i agresywne myśli. Co więcej, pionierskie badanie przeprowadzone na zdrowych osobach wykazało za pomocą fMRI, że spożywanie bakterii probiotycznych (w tym szczepów pałeczek kwasu mlekowego i bifidobakterii) w sfermentowanym mleku przez 4 tygodnie modulowało aktywację mózgu w obszarach korowo-limbicznych podczas oglądania przestraszonych i złych wyrazów twarzy. Co najważniejsze, bardzo niedawne badanie wykazało, że podawanie probiotyków, mieszaniny pałeczek kwasu mlekowego i bifidobakterii, złagodziło objawy depresji u nieleczonych pacjentów z łagodną do umiarkowanej depresją. Te badania łącznie sugerują, że przywrócenie zaburzonych interakcji między mikrobiomem jelitowym a mózgiem za pomocą bakterii probiotycznych może być pożądaną strategią leczenia depresji, zwłaszcza że większość pacjentów z depresją kliniczną dodatkowo cierpi na otyłość, utratę lub przyrost masy ciała, zaburzenia apetytu i zaparcia.

Projekt ten ma na celu zbadanie po raz pierwszy, czy suplementacja probiotykami poprawia wpływ leków przeciwdepresyjnych na objawy depresyjne (tj. lepszą i szybszą remisję) u pacjentów z ciężkim MDD. Ponadto badanie to sprawdzi również, czy suplementacja probiotykami moduluje sygnalizację immunologiczną i procesy zapalne, odpowiedzi osi HPA, neurogenezę, uwalnianie hormonów regulujących apetyt, skład mikroflory jelitowej i perfuzję mózgu, strukturę i aktywację oraz czy te zmiany są związane z wpływ probiotyku na objawy depresyjne.