Probiotisk tilskud ved svær depression

Major depression er en tilbagevendende og invaliderende psykisk lidelse med en livstidsprævalens på op til 20 % i den generelle befolkning, blandt de højeste for psykiatriske lidelser. Dens diagnose er baseret på tilstedeværelsen af ​​vedvarende affektive, kognitive og adfærdsmæssige symptomer, med en depressiv episode, der kræver mindst fem af disse symptomer i løbet af en periode på mindst to uger. Når man overvejer de biologiske mekanismer, der understøtter depression, omfatter de mest afgørende resultater underskud i den serotonerge (5-HT) neurotransmission, ændringer i ekspressionen af ​​BDNF, mangelfuld immunaktivering og neuroinflammation og dysregulering af hypothalamus-hypofyse-binyrene (HPA) akse. Forståelse af de patofysiologiske mekanismer af MDD har således udbredte implikationer for udviklingen af ​​nye behandlings- og forebyggelsesstrategier. Men på trods af fremskridt i udviklingen af ​​nye terapeutiske midler, har de nuværende behandlingsmuligheder ikke opnået optimal effekt. Behandlingsresistent depression forekommer hos op til 40 % af patienterne, og standard antidepressiv medicin har en række uønskede bivirkninger såsom sedation, fald i blodtrykket, vægtstigning, fordøjelsesbesvær eller seksuel dysfunktion. Dette resulterer ofte i patienters dårlige compliance, hvilket resulterer i et opbrud af medicin med tilbagevendende depressive symptomer og øget risiko for selvmord. Da der er et udækket behov for at udvikle sikrere og mere effektive behandlinger ved depression, er et hovedemne i fremtidens psykiatriske behandling at fokusere på forskellige mulige fysiologisk relevante mekanismer for at etablere alternative, kausative og let tilgængelige behandlingsstrategier.

I de seneste par år er det blevet mere og mere tydeligt, at tarmbakterier er en vigtig bidragyder til sundt stofskifte, og der er betydelig evidens, der forbinder ændret sammensætning af tarmmikrobiotaen og metaboliske lidelser såsom fedme og depression. Præklinisk arbejde med dyr har rapporteret sammenhænge mellem ændringer i tarmmikrobiomet (samfundet af mikroorganismer, der lever i den menneskelige tarm) og angstlignende adfærd, depressiv-lignende symptomer og stressreaktionsevne. I overensstemmelse med disse prækliniske fund fandt en nylig undersøgelse en ændret sammensætning af fækal mikrobiota hos patienter med MDD. Mest bemærkelsesværdigt havde MDD-gruppen øgede niveauer af Enterobacteriaceae og Alistipes, men reducerede niveauer af Faecalibacterium, hvilket var negativt korreleret med sværhedsgraden af ​​depressive symptomer.

Akkumulerende beviser tyder på, at der udgår et tovejskommunikationssystem mellem mave-tarmkanalen og hjernen. Ændringer i tarmmikrobiota kan påvirke kognitive og følelsesmæssige stressprocesser gennem interaktioner med hjernen og ændrede følelsesmæssige tilstande, og dysfunktion af tarmens mikrobiom-hjerne-akse er blevet impliceret i stress-relaterede lidelser såsom depression. Hjerne-tarm-interaktioner kan forekomme på forskellige måder: 1) mikrobielle forbindelser kommunikerer via vagusnerven, som forbinder hjernen og fordøjelseskanalen, og 2) mikrobielt afledte metabolitter interagerer med immunsystemet, som opretholder sin egen kommunikation med hjernen. Selvom de veje, der forbinder tarmbakterier med hjernen, er ufuldstændigt forstået, er en af ​​de vigtigste mekanismer, der foreslås til at ligge til grund for stress-inducerede ændringer, fænomenet "utæt tarm". Specifikt er øget translokation af bakterielle produkter på grund af en kompromitteret tarmbarriere blevet forbundet med aktivering af immunsystemet og HPA-aksen. I overensstemmelse med disse resultater har menneskelige undersøgelser vist en stress-induceret stigning i bakteriel translokation i depression. De stress-inducerede interaktioner mellem tarmmikrobiomet og hjernen formidles yderligere via centrale processer såsom neurotransmission og neurogenese. For eksempel er der væsentlige beviser for at demonstrere en rolle for tarmkommensalerne i reguleringen og udviklingen af ​​5-HT-systemet og ekspressionen af ​​BDNF. Stort set alle corticolimbiske hjernestrukturer, der er involveret i humørregulering og stressrespons, udtrykker 5-HT-receptorer. Disse omfatter den præfrontale cortex, amygdala, hippocampus og nucleus accumbens. En nylig meta-analyser af fMRI-studier understøtter hyperaktivering af flere af disse regioner som reaktion på frygtsomme ansigter i MDD, hvilket omfang korrelerede positivt med sværhedsgraden af ​​depressive symptomer. Ydermere, under hviletilstand fMRI, viste MDD-patienter lavere forbindelse mellem amydgala, hippocampus, parahippocampus og hjernestammen, mens forbindelsesstyrken var omvendt korreleret med generel depression. Hippocampus og dens forbindelse til andre limbiske, striatale og PFC-regioner ser ud til at spille en nøglerolle i stressregulering, da hippocampus neurogenese medierer antidepressive virkninger via den ventrale hippocampus indflydelse på HPA-aksen og mekanismer, hvorved antidepressiva kan reversere kronisk stress-induceret 5-HT og neurogene ændringer. Navnlig kan BDNF bidrage til moduleringen af ​​neurogenese som reaktion på både stress og antidepressiva, da hippocampus BDNF-niveauer falder som respons på kronisk stress og øges som respons på antidepressive behandlinger.

Udover at være en fundamental aktør i spiseprocesser og i hypothalamus regulering af energibalancen, var de appetitregulerende hormoner leptin og ghrelin blevet impliceret i ætiologien af ​​humørsygdomme. Det er vigtigt, at bestemte bakteriearter i tarmen er kendt for at påvirke niveauerne af leptin og ghrelin. Hos mennesker var begyndelsen af ​​depression forbundet med en kombination af høje leptinniveauer kombineret med højt visceralt fedt, og sammenhængen mellem leptinniveauer og sværhedsgraden af ​​depressive symptomer blev medieret af fedt. Det blev foreslået, at leptin kunne påvirke depression ved at virke på leptinreceptorer, der er til stede på 5-HT-neuroner i raphe-kernerne og dopamin-neuroner i mellemhjernen og dermed kan påvirke belønningsprocesser. I overensstemmelse med denne antagelse, når leptinreceptorer i rottehippocampus blev genetisk deleteret, var en stressor-induceret depressiv profil tydelig, og deletion af leptinreceptorer på mellemhjernens dopaminneuroner hos mus fremkaldte forhøjet angst. Således kan identifikation af de centrale hjerneregioner, der medierer leptins antidepressive aktivitet og dissekere dets intracellulære signaltransduktionsveje, give ny indsigt i patogenesen af ​​depression og lette udviklingen af ​​nye terapeutiske strategier til behandling af denne sygdom.

Tarmpeptidet ghrelin spiller også en grundlæggende rolle i spisning og energiregulering, og der har været indikationer på, at ghrelins funktion kan bidrage til depressiv sygdom. Ligesom leptin er ghrelinreceptorer blevet rapporteret i mellemhjernen og den dorsale raphe-kerne og er blevet forbundet med belønningsprocesser, såvel som stressor-inducerede depressive-lignende symptomer, såsom anhedoni. I tråd med en rolle for ghrelin i stressor-fremkaldt depression, fremmer negative hændelser en stigning i cirkulerende ghrelin-niveauer, og hos følelsesmæssigt reaktive individer kan normaliseringen af ​​ghrelin-niveauer efter stress blive svækket. Desuden var ghrelin forhøjet blandt deprimerede patienter og faldt efter farmakoterapi, og blandt patienter, der ikke reagerede på behandlingen, var ghrelinniveauerne højere end blandt patienter, der reagerede positivt.

Overbevisende prækliniske data demonstrerede den gavnlige effekt af probiotika til normalisering af HPA-aksefunktion, BDNF-niveauer og 5-HT-neurotransmission. Især visse probiotika, såsom lactobaciller og bifidobakterier, kan vende psykologisk stress-induceret HPA-akseaktivering og har antidepressiv eller anxiolytisk aktivitet hos rotter. Et banebrydende arbejde i forsøgsdyr viste, at ændret stressrespons er blevet delvist vendt ved kolonisering af tarmen. Det er vigtigt, at en nylig og innovativ undersøgelse viste, at kortvarig indtagelse af hovedsageligt animalsk eller for det meste plantekost hurtigt og reproducerbart ændrede det menneskelige tarmmikrobiom, hvilket tyder på, at udviklingen af ​​diætinterventioner kan give en ny lovende adjuverende terapi ud over farmakologiske antidepressive behandlinger i MDD. Faktisk viste nylige rapporter om forsøg, der administrerede en kombination af probiotika til raske forsøgspersoner, forbedringer i depression eller angstresultater. Desuden blev niveauerne af frit kortisol i urinen signifikant reduceret af probiotika, hvilket giver en potentiel mekanisme til forbedring af observerede psykologiske symptomer. I overensstemmelse med dette fund fandt andre undersøgelser af raske forsøgspersoner, at forbruget af en probiotikaholdig yoghurt forbedrede humøret, og at et probiotikum af flere arter (forskellige stammer af lactobacilli og bifidobakterier) reducerede drøvtygningen og aggressive tanker. Desuden afslørede et pionerstudie i raske forsøgspersoner ved at bruge fMRI, at forbrug af probiotiske bakterier (inklusive stammer af lactobacilli og bifidobakterier) i fermenteret mælk i 4 uger modulerede hjerneaktivering i corticolimbiske områder, mens man så bange og vrede ansigtsudtryk. Vigtigst er det, at en ganske nylig undersøgelse viste, at administration af probiotika, en blanding af lactobaciller og bifidobakterier, forbedrede depressive symptomer hos umedicinerede patienter med mild til moderat depression. Disse undersøgelser sammen tyder på, at gendannelse af forstyrrede tarmmikrobiom-hjerne-interaktioner via probiotiske bakterier kan være en ønskværdig behandlingsstrategi for depression, især da de fleste af de klinisk deprimerede patienter desuden lider af fedme, vægttab eller -øgning, appetitforstyrrelser og forstoppelse.

Dette projekt har til formål for første gang at undersøge, om probiotisk tilskud forbedrer effekten af ​​antidepressiva på depressive symptomer (dvs. bedre og hurtigere remission) hos patienter med svær MDD. Desuden vil denne undersøgelse også teste, om probiotisk tilskud modulerer immunsignalering og inflammatoriske processer, HPA-akseresponser, neurogenese, frigivelse af appetitregulerende hormoner, sammensætningen af ​​tarmmikrobiota og hjerneperfusion, struktur og aktivering, og om disse ændringer er forbundet med den probiotika-inducerede effekt på depressive symptomer.