Suplementação de probióticos na depressão grave

A depressão maior é um transtorno mental recorrente e debilitante com uma prevalência ao longo da vida de até 20% na população em geral, entre as mais altas para transtornos psiquiátricos. Seu diagnóstico é baseado na presença de sintomas afetivos, cognitivos e comportamentais persistentes, com episódio depressivo exigindo pelo menos cinco desses sintomas durante um período de pelo menos duas semanas. Ao considerar os mecanismos biológicos que sustentam a depressão, os achados mais conclusivos incluem déficits na neurotransmissão serotonérgica (5-HT), alterações na expressão de BDNF, ativação imune e neuroinflamação deficientes e desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). eixo. Assim, a compreensão dos mecanismos fisiopatológicos do TDM tem amplas implicações para o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento e prevenção. No entanto, apesar dos avanços no desenvolvimento de novas terapêuticas, as opções de tratamento atuais não atingiram a eficácia ideal. A depressão resistente ao tratamento ocorre em até 40% dos pacientes e a medicação antidepressiva padrão tem uma variedade de efeitos colaterais indesejáveis, como sedação, diminuição da pressão arterial, aumento de peso, indigestão ou disfunção sexual. Isso geralmente resulta em baixa adesão dos pacientes, resultando em interrupção da medicação com recorrência de sintomas depressivos e aumento do risco de suicídio. Como existe uma necessidade não atendida de desenvolver tratamentos mais seguros e eficazes para a depressão, um tópico importante do futuro atendimento psiquiátrico é focar em diferentes possíveis mecanismos fisiologicamente relevantes, a fim de estabelecer estratégias de tratamento alternativas, causadoras e facilmente disponíveis.

Nos últimos anos, tornou-se cada vez mais evidente que as bactérias intestinais residentes são um importante contribuinte para o metabolismo saudável e há evidências significativas que ligam a composição alterada da microbiota intestinal e distúrbios metabólicos, como obesidade e depressão. O trabalho pré-clínico em animais relatou associações entre alterações do microbioma intestinal (a comunidade de microorganismos que vivem no intestino humano) e comportamento do tipo ansioso, sintomas do tipo depressivo e capacidade de resposta ao estresse. De acordo com esses achados pré-clínicos, um estudo recente encontrou uma composição alterada da microbiota fecal em pacientes com TDM. Mais notavelmente, o grupo MDD aumentou os níveis de Enterobacteriaceae e Alistipes, mas reduziu os níveis de Faecalibacterium, que foi negativamente correlacionado com a gravidade dos sintomas depressivos.

Evidências acumuladas sugerem que existe um sistema de comunicação bidirecional entre o trato gastrointestinal e o cérebro. Alterações na microbiota intestinal podem influenciar os processos de estresse cognitivo e emocional por meio de interações com o cérebro e estados emocionais alterados, e a disfunção do eixo microbioma intestinal-cérebro tem sido implicada em distúrbios relacionados ao estresse, como a depressão. As interações cérebro-intestino podem ocorrer de várias maneiras: 1) compostos microbianos se comunicam através do nervo vago, que conecta o cérebro e o trato digestivo, e 2) metabólitos derivados microbianos interagem com o sistema imunológico, que mantém sua própria comunicação com o cérebro. Embora as vias que ligam as bactérias intestinais ao cérebro sejam incompletamente compreendidas, um dos principais mecanismos propostos para fundamentar as alterações induzidas pelo estresse é o fenômeno do "intestino permeável". Especificamente, o aumento da translocação de produtos bacterianos, devido a uma barreira intestinal comprometida, foi associado à ativação do sistema imunológico e do eixo HPA. De acordo com essas descobertas, estudos em humanos demonstraram um aumento induzido pelo estresse na translocação bacteriana na depressão. As interações induzidas pelo estresse entre o microbioma intestinal e o cérebro são ainda mediadas por meio de processos centrais, como neurotransmissão e neurogênese. Por exemplo, há evidências substanciais para demonstrar o papel dos comensais intestinais na regulação e desenvolvimento do sistema 5-HT e na expressão do BDNF. Praticamente todas as estruturas cerebrais corticolímbicas envolvidas na regulação do humor e na resposta ao estresse expressam receptores 5-HT. Estes incluem o córtex pré-frontal, amígdala, hipocampo e núcleo accumbens. Uma metanálise recente de estudos de fMRI apóia a hiperativação de várias dessas regiões em resposta a rostos de medo no MDD, cuja extensão se correlacionou positivamente com a gravidade dos sintomas depressivos. Além disso, durante o fMRI em estado de repouso, os pacientes com MDD mostraram menor conectividade entre a amígdala, hipocampo, para-hipocampo e tronco cerebral, enquanto a força da conectividade foi inversamente correlacionada com a depressão geral. O hipocampo e sua conexão com outras regiões límbicas, estriadas e PFC parecem desempenhar um papel fundamental na regulação do estresse, uma vez que a neurogênese do hipocampo medeia os efeitos antidepressivos por meio da influência do hipocampo ventral no eixo HPA e mecanismos pelos quais os antidepressivos podem reverter 5-HT induzida por estresse crônico e alterações neurogênicas. Notavelmente, o BDNF pode contribuir para a modulação da neurogênese em resposta ao estresse e aos antidepressivos, pois os níveis de BDNF no hipocampo diminuem em resposta ao estresse crônico e aumentam em resposta a tratamentos antidepressivos.

Além de desempenharem um papel fundamental nos processos alimentares e na regulação hipotalâmica do balanço energético, os hormônios reguladores do apetite leptina e grelina têm sido implicados na etiologia dos transtornos do humor. É importante ressaltar que determinadas espécies de bactérias no intestino são conhecidas por afetar os níveis de leptina e grelina. Em humanos, o início da depressão foi associado a uma combinação de altos níveis de leptina juntamente com alto teor de gordura visceral, e a ligação entre os níveis de leptina e a gravidade dos sintomas depressivos foi mediada pela adiposidade. Foi sugerido que a leptina pode influenciar a depressão ao atuar nos receptores de leptina presentes nos neurônios 5-HT dentro dos núcleos da rafe e nos neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo e, assim, pode influenciar os processos de recompensa. Consistente com esta suposição, quando os receptores de leptina no hipocampo do rato foram geneticamente deletados, um perfil depressivo induzido por estressor era aparente, e a deleção de receptores de leptina nos neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo em camundongos provocou ansiedade elevada. Assim, identificar as principais regiões do cérebro que medeiam a atividade antidepressiva da leptina e dissecar suas vias de transdução de sinal intracelular pode fornecer novos insights sobre a patogênese da depressão e facilitar o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para o tratamento desta doença.

O peptídeo intestinal grelina também desempenha um papel fundamental na regulação alimentar e energética e há indícios de que o funcionamento da grelina pode contribuir para a doença depressiva. Como a leptina, os receptores de grelina foram relatados no mesencéfalo e no núcleo dorsal da rafe e foram associados a processos de recompensa, bem como a sintomas do tipo depressivo induzidos por estressores, como a anedonia. De acordo com o papel da grelina na depressão provocada por estressores, eventos negativos promovem um aumento dos níveis circulantes de grelina e, em indivíduos emocionalmente reativos, a normalização dos níveis de grelina após o estresse pode ser atenuada. Além disso, a grelina foi elevada entre os pacientes deprimidos e diminuiu após a farmacoterapia e entre os pacientes que não responderam ao tratamento, os níveis de grelina foram maiores do que entre os pacientes que responderam positivamente.

Dados pré-clínicos convincentes demonstraram o efeito benéfico dos probióticos na normalização do funcionamento do eixo HPA, níveis de BDNF e neurotransmissão 5-HT. Em particular, certos probióticos, como lactobacilos e bifidobactérias, podem reverter a ativação do eixo HPA induzida por estresse psicológico e possuem atividade antidepressiva ou ansiolítica em ratos. Um trabalho seminal em animais experimentais mostrou que a capacidade de resposta alterada ao estresse foi parcialmente revertida pela colonização do intestino. É importante ressaltar que um estudo recente e inovador mostrou que o consumo a curto prazo de dieta predominantemente animal ou vegetal alterou rápida e reprodutivelmente o microbioma intestinal humano, sugerindo que o desenvolvimento de intervenções dietéticas pode fornecer uma nova terapia adjuvante promissora, além de tratamentos antidepressivos farmacológicos em MDD. De fato, relatórios recentes de estudos administrando uma combinação de probióticos a indivíduos saudáveis ​​demonstraram melhorias nas medidas de resultados de depressão ou ansiedade. Além disso, os níveis de cortisol livre urinário foram significativamente reduzidos pelos probióticos, fornecendo um mecanismo potencial para a melhora dos sintomas psicológicos observados. Consistente com esse achado, outros estudos em indivíduos saudáveis ​​descobriram que o consumo de iogurte contendo probióticos melhorou o humor e que um probiótico multiespécie (diferentes cepas de lactobacilos e bifidobactérias) reduziu a ruminação e os pensamentos agressivos. Além disso, um estudo pioneiro em indivíduos saudáveis ​​revelou, usando fMRI, que o consumo de bactérias probióticas (incluindo cepas de lactobacilos e bifidobactérias) em leite fermentado por 4 semanas modulou a ativação cerebral em regiões corticolímbicas enquanto visualizava expressões faciais assustadas e raivosas. Mais importante, um estudo muito recente demonstrou que a administração de probióticos, uma mistura de lactobacilos e bifidobactérias, melhorou os sintomas depressivos em pacientes não medicados com depressão leve a moderada. Esses estudos juntos sugerem que restaurar as interações microbioma-cérebro intestinal perturbadas por meio de bactérias probióticas pode ser uma estratégia de tratamento desejável para a depressão, especialmente porque a maioria dos pacientes clinicamente deprimidos também sofre de obesidade, perda ou ganho de peso, distúrbios do apetite e constipação.

Este projeto visa investigar pela primeira vez se a suplementação de probióticos melhora o efeito dos antidepressivos nos sintomas depressivos (ou seja, remissão melhor e mais rápida) em pacientes com TDM grave. Além disso, este estudo também testará se a suplementação de probióticos modula a sinalização imune e os processos inflamatórios, as respostas do eixo HPA, a neurogênese, a liberação de hormônios reguladores do apetite, a composição da microbiota intestinal e a perfusão, estrutura e ativação do cérebro e se essas alterações estão associadas a o efeito induzido por probióticos nos sintomas depressivos.