Пробиотические добавки при тяжелой депрессии

Большая депрессия является рецидивирующим и изнурительным психическим расстройством с распространенностью в течение жизни до 20% в общей популяции, что является одним из самых высоких показателей среди психических расстройств. Его диагноз основывается на наличии персистирующих аффективных, когнитивных и поведенческих симптомов, при этом депрессивный эпизод требует не менее пяти из этих симптомов в течение как минимум двух недель. При рассмотрении биологических механизмов, лежащих в основе депрессии, наиболее убедительные результаты включают дефицит серотонинергической (5-HT) нейротрансмиссии, изменения экспрессии BDNF, недостаточную иммунную активацию и нейровоспаление, а также нарушение регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы. ось. Таким образом, понимание патофизиологических механизмов БДР имеет большое значение для разработки новых стратегий лечения и профилактики. Однако, несмотря на успехи в разработке новых терапевтических средств, современные варианты лечения не достигли оптимальной эффективности. Резистентная к лечению депрессия возникает у 40% пациентов, а стандартные антидепрессанты имеют множество нежелательных побочных эффектов, таких как седативный эффект, снижение артериального давления, увеличение веса, расстройство желудка или сексуальная дисфункция. Это часто приводит к несоблюдению пациентами режима лечения, что приводит к прекращению приема лекарств с рецидивом депрессивных симптомов и повышенному суицидальному риску. Поскольку существует неудовлетворенная потребность в разработке более безопасных и эффективных методов лечения депрессии, основной темой будущей психиатрической помощи является сосредоточение внимания на различных возможных физиологически значимых механизмах для установления альтернативных причинных и легкодоступных стратегий лечения.

В последние несколько лет становится все более очевидным, что резидентные кишечные бактерии вносят важный вклад в здоровый обмен веществ, и имеются убедительные доказательства связи измененного состава кишечной микробиоты с метаболическими нарушениями, такими как ожирение и депрессия. Доклинические исследования на животных выявили связь между изменениями кишечного микробиома (сообщества микроорганизмов, обитающих в кишечнике человека) и тревожно-подобным поведением, депрессивно-подобными симптомами и реакцией на стресс. В соответствии с этими доклиническими данными недавнее исследование выявило измененный состав фекальной микробиоты у пациентов с БДР. В частности, в группе БДР были повышены уровни Enterobacteriaceae и Alistipes, но снижены уровни Faecalibacterium, что отрицательно коррелировало с тяжестью симптомов депрессии.

Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что между желудочно-кишечным трактом и мозгом существует двунаправленная система связи. Изменения в кишечной микробиоте могут влиять на когнитивные и эмоциональные процессы стресса посредством взаимодействия с мозгом и измененными эмоциональными состояниями, а дисфункция оси кишечный микробиом-мозг приводит к расстройствам, связанным со стрессом, таким как депрессия. Взаимодействия между мозгом и кишечником могут происходить различными способами: 1) микробные соединения взаимодействуют через блуждающий нерв, который соединяет мозг и пищеварительный тракт, и 2) метаболиты микробного происхождения взаимодействуют с иммунной системой, которая поддерживает собственную связь с мозгом. Хотя пути, связывающие кишечные бактерии с головным мозгом, изучены не полностью, одним из основных механизмов, лежащих в основе вызванных стрессом изменений, является феномен «дырявого кишечника». В частности, повышенная транслокация бактериальных продуктов из-за нарушенного кишечного барьера была связана с активацией иммунной системы и оси HPA. В соответствии с этими выводами исследования на людях продемонстрировали вызванное стрессом увеличение бактериальной транслокации при депрессии. Вызванные стрессом взаимодействия между микробиомом кишечника и мозгом дополнительно опосредованы центральными процессами, такими как нейротрансмиссия и нейрогенез. Например, имеются существенные доказательства, демонстрирующие роль кишечных комменсалов в регуляции и развитии системы 5-НТ и экспрессии BDNF. Практически все корково-лимбические структуры мозга, участвующие в регуляции настроения и реакции на стресс, экспрессируют 5-НТ-рецепторы. К ним относятся префронтальная кора, миндалевидное тело, гиппокамп и прилежащее ядро. Недавний метаанализ исследований фМРТ подтверждает гиперактивацию некоторых из этих областей в ответ на испуганные лица при БДР, степень которой положительно коррелирует с тяжестью депрессивных симптомов. Кроме того, во время фМРТ в состоянии покоя пациенты с БДР показали более низкую связь между миндалевидным телом, гиппокампом, парагиппокампом и стволом мозга, в то время как сила связи была обратно пропорциональна общей депрессии. Гиппокамп и его связь с другими областями лимбической, полосатой и префронтальной коры, по-видимому, играют ключевую роль в регуляции стресса, учитывая, что нейрогенез гиппокампа опосредует эффекты антидепрессантов через влияние вентрального гиппокампа на ось HPA, а также механизмы, с помощью которых антидепрессанты могут обратить вспять. хронический стресс-индуцированный 5-НТ и нейрогенные изменения. Примечательно, что BDNF может способствовать модуляции нейрогенеза в ответ как на стресс, так и на антидепрессанты, поскольку уровни BDNF в гиппокампе снижаются в ответ на хронический стресс и повышаются в ответ на лечение антидепрессантами.

Гормоны лептин и грелин, регулирующие аппетит, не только играют фундаментальную роль в процессах приема пищи и гипоталамической регуляции энергетического баланса, но и участвуют в этиологии расстройств настроения. Важно отметить, что известно, что определенные виды бактерий в кишечнике влияют на уровни лептина и грелина. У людей начало депрессии ассоциировалось с сочетанием высокого уровня лептина в сочетании с высоким содержанием висцерального жира, а связь между уровнем лептина и тяжестью депрессивных симптомов была опосредована ожирением. Было высказано предположение, что лептин может влиять на депрессию, воздействуя на лептиновые рецепторы, присутствующие на 5-HT-нейронах в ядрах шва и дофаминовых нейронах в среднем мозге, и, таким образом, может влиять на процессы вознаграждения. В соответствии с этим предположением, когда рецепторы лептина в гиппокампе крыс были генетически удалены, был очевиден депрессивный профиль, вызванный стрессором, а делеция рецепторов лептина на дофаминовых нейронах среднего мозга у мышей вызывала повышенную тревогу. Таким образом, идентификация ключевых областей мозга, которые опосредуют антидепрессивную активность лептина, и анализ его внутриклеточных путей передачи сигнала может обеспечить новое понимание патогенеза депрессии и облегчить разработку новых терапевтических стратегий для лечения этого заболевания.

Кишечный пептид грелин также играет фундаментальную роль в регуляции питания и энергии, и есть признаки того, что функционирование грелина может способствовать развитию депрессии. Как и лептин, рецепторы грелина обнаружены в среднем мозге и дорсальном ядре шва и связаны с процессами вознаграждения, а также с депрессивно-подобными симптомами, вызванными стрессором, такими как ангедония. В соответствии с ролью грелина в депрессии, вызванной стрессором, негативные события способствуют повышению уровня циркулирующего грелина, а у эмоционально реактивных людей нормализация уровня грелина после стресса может быть ослаблена. Более того, уровень грелина был повышен у пациентов с депрессией и снижался после фармакотерапии, а у пациентов, не ответивших на лечение, уровни грелина были выше, чем у пациентов с положительным ответом.

Убедительные доклинические данные продемонстрировали благотворное влияние пробиотиков на нормализацию функционирования оси HPA, уровней BDNF и нейротрансмиссии 5-HT. В частности, некоторые пробиотики, такие как лактобактерии и бифидобактерии, могут обратить вспять вызванную психологическим стрессом активацию оси HPA и обладают антидепрессивной или анксиолитической активностью у крыс. Основополагающая работа на экспериментальных животных показала, что измененная реакция на стресс частично обращалась вспять за счет колонизации кишечника. Важно отметить, что недавнее инновационное исследование показало, что краткосрочное потребление в основном животного или преимущественно растительного рациона быстро и воспроизводимо изменяет микробиом кишечника человека, предполагая, что разработка диетических вмешательств может обеспечить новую многообещающую адъювантную терапию в дополнение к фармакологическому лечению антидепрессантами. МДД. Действительно, недавние отчеты об испытаниях, в которых комбинация пробиотиков вводилась здоровым субъектам, продемонстрировали улучшение показателей депрессии или тревоги. Кроме того, пробиотики значительно снижали уровень свободного кортизола в моче, что является потенциальным механизмом улучшения наблюдаемых психологических симптомов. В соответствии с этим выводом, другие исследования на здоровых добровольцах показали, что потребление йогурта, содержащего пробиотики, улучшает настроение, а пробиотик, содержащий различные виды (разные штаммы лактобацилл и бифидобактерий), уменьшает размышления и агрессивные мысли. Кроме того, первое исследование на здоровых субъектах показало с помощью фМРТ, что потребление пробиотических бактерий (включая штаммы лактобацилл и бифидобактерий) в ферментированном молоке в течение 4 недель модулировало активацию мозга в корково-лимбических областях при просмотре испуганных и сердитых выражений лица. Самое главное, совсем недавнее исследование показало, что введение пробиотиков, смеси лактобацилл и бифидобактерий, облегчало депрессивные симптомы у нелекарственных пациентов с легкой и умеренной депрессией. Эти исследования вместе показывают, что восстановление нарушенных взаимодействий кишечного микробиома и мозга с помощью пробиотических бактерий может быть желательной стратегией лечения депрессии, особенно потому, что большинство пациентов с клинической депрессией дополнительно страдают ожирением, потерей или набором веса, нарушениями аппетита и запорами.

Этот проект направлен на то, чтобы впервые исследовать, улучшают ли добавки с пробиотиками эффект антидепрессантов на симптомы депрессии (т. улучшение и более быстрая ремиссия) у пациентов с тяжелым БДР. Кроме того, в этом исследовании также будет проверено, модулируют ли пробиотические добавки иммунную сигнализацию и воспалительные процессы, ответы оси HPA, нейрогенез, высвобождение гормонов, регулирующих аппетит, состав кишечной микробиоты и перфузию мозга, структуру и активацию, а также связаны ли эти изменения с влияние пробиотиков на депрессивные симптомы.