脱出修復のためのメッシュ対縫合技術の複合結果：無作為化対照多施設試験 (COMET)

背景と根拠:

骨盤底は、筋肉、神経、筋膜ネットワークで構成されており、動的で弾力性のある支持靭帯を備えています。 骨盤臓器脱 (POP) は、圧力とストレッチに対応する能力を超えたときに発生し、出産や加齢に伴って増加します。 女性の 5 人に 1 人が POP の手術を必要としています。 膣内で行われる POP 懸垂法は、過去数十年間の婦人科で最も重要なアイデアの 1 つですが、研究者はどの技術が最適かを知りません。 主たる申請者は、新しい手術を開発しました: 合成メッシュアームによる両側仙棘膣円蓋固定 (BSSVF-M)。これは、縫合による標準的な仙棘靭帯懸架 (SSLS) よりも成功し、耐久性があり、費用対効果が高い可能性があり、したがって、国内外で膣 POP 手術が好まれています。 POP の外科的管理に関するコクラン レビューでは、「評価者を盲検化した適切なパワーの RCT が緊急に必要とされている […] 特に女性の認識を含める必要がある」と結論付けています。 2 つの POP 手術を比較する大規模な RCT である OPTIMAL 試験では、客観的に測定された POP、主観的改善、および POP 再発に対する別の治療の必要性の複合結果を使用して、成功の厳密な定義を確立しました。

POP のために外科的に膣を一時停止する最良の方法を特定することは、仕事や遊びで望ましいレベルの身体活動を楽しむことができ、心配することなく腸と膀胱を空にし、通常の性生活に従事できる女性と、不快感、痛み、心配、恥ずかしさがなければ、これらの基本的な活動を行うことができません。 骨盤手術の膣アプローチは、痛みが少なく、入院期間が短く、回復が早く、外部の切開がありません. しかし、最も安全で、最も耐久性があり、最も費用対効果の高い膣POP手術は何ですか? 以前の手術は、容認できない合併症を引き起こしたり、POP再発のための再手術の必要性を生み出したりしました. 女性のさらなる苦しみと容認できない医療費が続いた。 高齢者 (65 歳以上) はカナダで最も急速に成長している年齢層であるため、CIHR は老化に関する研究を優先する必要があると述べています。 カナダ統計局は、2031 年までに年配の女性の数が 510 万人、つまり全女性人口の 24% に達すると推定しています。 女性は男性よりも平均寿命が長い。 POP の負担は年齢とともに増加します。 80 歳以上の女性の 2 人に 1 人が骨盤底機能障害を経験しています。 一部の年配の女性では、より侵襲的または長時間の開腹手術を妨げる併存疾患があるため、腟手術が唯一の選択肢となります。 現在、BSSVF-M と SSLS の間には真の臨床的均衡があります。 当社の新しいメッシュ挿入技術である BSSVF-M は、サイズが小さく、深く、張力がなく、個々の解剖学的構造に合わせて調整されているという利点を提供します。 これにより、膣軸の正中線が確実に回復し、正常な膀胱、腸、性機能の柔軟性が維持されます。 BSSVF-M の緊張のない挿入は SSLS との重要な違いであり、膣を靭帯に対してきつく引っ張り、SSLS 後に痛みや POP の再発を引き起こします。 外科的革新は重要ですが、新しい手順の採用には、厳密な革新、開発、調査、評価、長期研究 (IDEAL) パラダイムを通じて取得された信頼できる証拠が必要です。

研究者は、過去 9 年間にわたって BSSVF-M を研究してきました。 初期の開発には、正常に匹敵する骨盤の解剖学的構造の回復を確立する磁気共鳴画像研究が含まれていました。 続いて行われた探索的前向きコホート研究では、BSSVF-M が安全で、他の外科医に簡単に教えられ、1 年で 77% の女性に成功し、最適な複合結果が得られたことが示されました。 これは、報告されている SSLS の 60% の成功よりも優れており、提案された RCT の検出力の計算に役立ちます。 Western Society for Pelvic Medicine の外科医 50 人を対象とした非公式の調査では、新しい膣懸垂法を採用するには、複合結果の成功率が平均 14% 向上すれば十分であることが示されました。 研究者は現在、IDEAL 評価段階にあり、この新しい技術が広く採用される前に RCT を行う必要があります。 この試験の結果は、メッシュを POP の膣修復に使用する必要があるかどうか、および患者へのカウンセリング方法を外科医に直接知らせるものです。 この試験には、女性が 2 回の腟手術後に骨盤底の症状、関連する状態に固有の生活の質、性的な健康、体のイメージを理解するための知識の翻訳が含まれています。 厳密な費用効果分析は、さまざまな利害関係者や政策立案者に費用効果に関する情報を提供します。

第一目的：

BSSVF-M と SSLS を OPTIMAL 複合結果測定を介して 2 年間で比較します。

副次的な目的:

BSSVF-M 対 SSLS の 2 年後までの状態に特有の尿路、腸および POP の症状、生活の質、新たに発症した骨盤痛、性別特有のボディイメージ、セクシュアリティ、全体的な改善、有害事象、再手術および健康上の有用性を判断する. 検証済みのアンケートと有害事象スキームが使用されます。 マルコフ モデルは、10 年間の健康上の利点と手術の費用を推定します。

介入:

BSSVF-M または SSLS に無作為化された 19 歳以上の患者、症候性 POP (ステージ 1 ～ 4)。 どちらの手術も同じ膣切開で行われます。 BSSVF-M は両側の合成ポリプロピレン メッシュ アームを使用して膣壁をサポートし、SSLS は片側または両側に取り付けられた 2 つの合成縫合糸を使用します。 どちらも同じ切開部から行われるため、女性は自分の治療法を知りません。 グループの割り当ては、トライアル終了までブラインドのままになります。 外科医は、手術の直前にグループの割り当てを受けます。 バイアスを減らすために、主要な結果を評価するために内診を行う研究者は、処置の種類を知らされません。 患者は、手術後6週間、1年、および2年で観察および検査されます。 彼らはアンケートに記入します。 術後 6 か月で、電話がかかってきて、健康のための質問票に記入します。

募集/タイムライン:

調査員は、2.5 年以上 (2016 年秋から 2019 年春) の募集を予想しています。 試験の合計タイムラインは 5 年間で、採用されたすべての女性を術後 2 年間確実にフォローアップします。 バンクーバーのメイン センター (外科医 2 名) では、週に 1 ～ 2 名、合計 130 名の患者を募集しています。 エドモントン (外科医 1 人)、カルガリー (外科医 1 人)、モントリオール (外科医 2 人) は、それぞれ 76 人の患者を募集します。 BSSVF-M と OPTIMAL のパイロット研究の以前の経験に基づいて、研究者は、招待された女性の約 90% が志願し、そのうちの 5% がベースラインでの参加について考えを変えると予想しています。 NPA が 1 か月に 4 ～ 8 件の POP の膣手術を行っていることを考えると、調査員は募集の課題はないと予想しています。 手術量と研究への取り組みに基づいて、他のサイトも目標に到達する必要があります。 すべての外科医は POP (SSLS を含む) の膣手術の専門家であり、1 人を除いて全員が BSSVF-M を行っています。 彼らは現在BSSVF-Mの外部研究を提供していません. 国家認定機関と私たちの外科的調査によると、外科医は新しい膣 POP 技術に慣れるために少なくとも 5 回、平均で 8 回の手術を必要とします。 BSSVF-M を実行する訓練を受けていない外科医には、8 例の支援が提供されます。 さらに、手順と材料を標準化するためのビデオ説明が提供されます。

課題/緩和:

コンプライアンスの問題:

2年間のフォローアップのため、フォローアップの遵守が問題になる場合があります。 患者は募集時に将来のコンプライアンスについてスクリーニングされ、各サイトのコーディネーターは2年間にわたって四半期ごとに各患者を追跡し、各時点で最新の連絡先情報を求めます。

追跡不能:

研究者は、OPTIMAL との追跡調査 (15%) に対する損失の類似性を予想しています。 フォローアップへの損失を軽減するために、研究者は患者の駐車料金と交通費を少額の奨学金で払い戻します。

参加者の盲検解除:

いずれかの手術に起因する合併症が発生した場合、患者または評価者はグループの割り当てに気付くことがあります。 たとえば、患者が膣メッシュの露出を発症した場合、内診はさまざまな時点でこれを明らかにし、膣に露出したメッシュを除去するために手術が必要になる場合があります。 これにより、さまざまな時点での評価に偏りが生じる可能性がありますが、2 年後の主要な複合結果の尺度には影響しない可能性があります。 BSSVF-M での以前の経験に基づいて、研究者は盲検を解除する合併症がサンプル全体の 5% 未満であると予想しています。 合併症や再手術の必要性を扱う主治医は、内診の評価には関与しません。 ほとんどの合併症は 2 年までに是正されるため、盲検化された評価者は 2 年でグループの割り当てを特定できなくなります。

サンプルサイズ：

女性179人/グループ（合計358人）。 カナダ西部の外科医 50 人を対象とした私たちの調査では、外科的診療を変更するための臨床的に関連する最小の違いは、14% の絶対的な変更であることが示されました。 コントロール SSLS グループの成功率は、OPTIMAL 試験で 60.5% であり、BSSVF-M での成功率は、1 年間のパイロット研究で 77% でした。 私たちのパイロット研究は小規模で、RCT の検出力計算を知らせるように設計されていました。長期的な結果、費用対効果、または KT 戦略を研究していませんでした。 尿失禁手術におけるメッシュ対縫合の研究は、メッシュが縫合よりも成功し、耐久性があり、費用対効果が高いことを示しています。 OPTIMAL試験の例に従った私たちの主要な分析戦略には、2年間の追跡調査に来たか、最後の追跡調査で失敗した患者のみが含まれます。 2 年間のフォローアップに来なかったが、最後のフォローアップで不合格だった患者は、不合格としてカウントされます。 サンプル サイズは、両側 µ=0.05、予測成功率 60 および 75%、検出力 = 80%、および 152 人の患者/グループを使用して、独立した比率の 2 サンプル テストに基づいて決定されました。 OPTIMAL 試験と同様に、フォローアップの推定 15% の損失 (フォローアップの訪問がなかった患者、または最後のフォローアップで成功したと見なされた患者) を説明するために、グループあたりのサンプルサイズを 179 に増やしました。 .

割り当て：

ランダム割り当ては、Web ベースの割り当てシステムを介して行われます。 統計学者は、外科医によって階層化され、ランダムなサイズの並べ替えられたブロックを使用して、ランダムな割り当てのリストを生成し、次の治療割り当てを推測する際のバイアスを防ぎます。 すべての外科医は両方の技術に精通していますが、経験の違いが結果に影響を与える可能性があります。 外科医を層別化することにより、研究者は各病院の各治療に同数の割り当てを確保します。

患者は、各参加センターの研究担当者によって登録されます。 サイト コーディネーターは、Web ベースの割り当てシステムを使用して、手術前に患者を無作為化します。

患者は、手術後 2 年間、受けた手術の種類を知ることができません。

直接の訪問ごとに結果を評価する研究担当者は、参加者が受けた手順の種類を知らされません。

倫理と普及

このプロトコルとインフォームド コンセント フォームは、科学的内容と被験者の規制に関して、各参加センターの治験審査委員会 (IRB) によって審査および承認されます。 参加者教育および募集資料 (および必要に応じてその他の要求された文書) も、各参加センターの倫理審査機関によって審査および承認されます。 最初のレビューと承認に続いて、担当 IRB は少なくとも年 1 回プロトコルをレビューします。 各共同研究者は、少なくとも年に 1 回、治験終了後 3 か月以内に安全性と進捗状況を IRB に報告します。 プロトコルを変更する場合は、IRB ごとに正式な修正が必要になります。

訓練を受けた研究員が患者に試験を紹介し、患者には骨盤臓器脱と試験的介入に関する教材が示されます。 患者は、参加の書面による同意を得る参加者と情報に基づいた話し合いを行います。 患者は情報シートと同意書のコピーを受け取ります。

試験に関連するすべての情報は、バンクーバーの調整センターに安全に保管されます。 参加者に関連するすべての情報は、アクセスが制限されたエリアの施錠されたファイル キャビネットに保管されます。 名前またはその他の個人識別情報を含むすべての記録は、コード番号で識別される研究記録とは別に保管されます。 すべてのローカル データベースは、パスワードで保護されたアクセス システムで保護されます。 参加者の研究情報は、政府および規制当局による監視が必要な場合を除き、参加者の書面による許可なしに研究外に公開されることはありません。 機密性を確保するために、治験チームのメンバーに分散されたデータには、参加者を特定する情報が隠されます。