Složené výsledky technik síťoviny vs sutury pro opravu prolapsu: Randomizovaná kontrolovaná multicentrická zkouška (COMET)

Pozadí a zdůvodnění:

Pánevní dno se skládá ze svalů, nervů a fasciální sítě s dynamickými, elastickými podpůrnými vazy. K prolapsu pánevního orgánu (POP) dochází, když je překročena kapacita přizpůsobit se tlaku a natažení a zvyšuje se s porodem a stárnutím. Jedna z pěti žen potřebuje operaci POP. POP suspenze prováděná vaginálně patří mezi nejdůležitější myšlenky v gynekologii v posledních několika desetiletích, ale vyšetřovatelé nevědí, která technika je nejlepší. Hlavní žadatel vyvinul novou operaci: bilaterální fixaci sakrospinózní vaginální klenby pomocí ramen ze syntetické síťoviny (BSSVF-M), která může být úspěšnější, trvanlivější a nákladově efektivnější než standardní zavěšení sakrospinózních vazů stehy (SSLS), a může se tak stát preferovala vaginální POP chirurgii jak na národní, tak na mezinárodní úrovni. Cochranův přehled o chirurgické léčbě POP dospěl k závěru, že „adekvátně výkonné RCT se zaslepením hodnotitelů jsou naléhavě potřeba […], zvláště potřebují, aby zahrnovaly vnímání žen.“ Studie OPTIMAL, velká RCT porovnávající 2 operace POP, stanovila přísnou definici úspěchu pomocí složeného výsledku objektivně měřeného POP, subjektivního zlepšení a potřeby jiné léčby recidivy POP.

Identifikace nejlepšího způsobu, jak chirurgicky pozastavit vagínu kvůli POP, může znamenat rozdíl mezi ženou, která si může užívat požadovanou úroveň fyzické aktivity v práci nebo hře, bez obav vyprázdnit střeva a močový měchýř, zapojit se do normálního sexuálního života, a ženou, která nemůže provádět tyto základní činnosti bez nepohodlí, bolesti, starostí a studu. Vaginální přístup pro pánevní chirurgii nabízí méně bolesti, kratší dobu hospitalizace, rychlejší zotavení a žádné vnější řezy. Jaká je však nejbezpečnější, nejtrvanlivější a cenově nejefektivnější vaginální POP operace? Předchozí operace způsobily nepřijatelné komplikace nebo potřebu reoperace pro recidivu POP. Následovalo další utrpení žen a nepřijatelné náklady na zdravotní péči. Protože senioři (nad 65 let) jsou nejrychleji rostoucí věkovou skupinou v Kanadě, výzkum stárnutí by podle CIHR měl být upřednostněn. Do roku 2031 Statistics Canada odhaduje, že počet seniorek dosáhne 5,1 milionu neboli 24 % z celkové ženské populace. Ženy mají delší očekávanou délku života než muži. Zátěž POP se zvyšuje s věkem; 1 ze 2 žen starších 80 let trpí dysfunkcí pánevního dna. Pro některé stárnoucí ženy je vaginální operace jedinou možností, protože komorbidity vylučují invazivnější nebo zdlouhavější otevřené břišní operace. V současné době existuje skutečná klinická rovnováha mezi BSSVF-M a SSLS. Naše nová technika zavádění síťky, BSSVF-M, nabízí výhody malé velikosti, hloubky, bez napětí a přizpůsobené individuální anatomii. To zajišťuje obnovu střední osy pochvy a udržuje flexibilitu pro normální funkci močového měchýře, střev a sexuální funkce. Beznapěťové zavedení BSSVF-M je klíčovým rozdílem oproti SSLS, který přitahuje pochvu těsně k vazům, což způsobuje bolest nebo návrat POP po SSLS. Chirurgická inovace je důležitá, ale přijetí nových postupů vyžaduje spolehlivé důkazy získané prostřednictvím přísného paradigmatu inovace, vývoje, průzkumu, hodnocení a dlouhodobé studie (IDEAL).

Vyšetřovatelé studovali BSSVF-M za posledních 9 let. Počáteční vývoj zahrnoval studii zobrazování magnetickou rezonancí, která stanovila obnovení anatomie pánve srovnatelné s normálním stavem. Následovala explorativní prospektivní kohortová studie, která prokázala, že BSSVF-M je bezpečný, snadno se učí jiným chirurgům a úspěšný u 77 % žen po jednom roce, s OPTIMÁLNÍM složeným výsledkem. To je lepší než udávaná 60% úspěšnost SSLS a je základem pro náš výpočet výkonu pro navrhovaný RCT. Neformální průzkum mezi 50 chirurgy ze Západní společnosti pro pánevní medicínu ukázal, že průměrný 14% nárůst úspěšnosti kompozitního výsledku by postačoval k přijetí nové vaginální závěsné techniky. Vyšetřovatelé jsou nyní ve fázi IDEÁLNÍHO hodnocení, kde naše nová technika zaručuje RCT před širokým přijetím. Výsledky této studie budou přímo informovat chirurgy o tom, zda by měla být síťka použita pro vaginální opravu POP a jak poradit pacientkám. Tato studie zahrnuje překlad znalostí pro ženy, aby pochopily symptomy pánevního dna, související kvalitu života specifickou pro daný stav, sexuální zdraví a tělesný obraz po dvou vaginálních chirurgických zákrocích. Důkladná analýza efektivnosti nákladů bude informovat různé zúčastněné strany a tvůrce politik o efektivitě nákladů.

Primární cíl:

Porovnat BSSVF-M vs. SSLS prostřednictvím OPTIMAL složeného měření výsledku po 2 letech.

Sekundární cíle:

K určení specifických močových, střevních a POP symptomů, kvality života, nově vzniklé pánevní bolesti, genderově specifického tělesného obrazu, sexuality, globálního zlepšení, nežádoucích příhod, reoperací a zdravotní užitečnosti do 2 let po BSSVF-M vs. SSLS . Budou použity ověřené dotazníky a schémata nežádoucích účinků. Markovův model odhadne zdravotní přínosy a náklady operace na 10 let.

Zásahy:

Pacienti > 19 let, symptomatická POP (stadium 1-4) randomizovaní do BSSVF-M nebo SSLS. Obě operace se provádějí přes stejné vaginální řezy. BSSVF-M používá bilaterální ramena ze syntetické polypropylenové síťky pro podporu vaginální stěny a SSLS používá dva syntetické stehy připojené jednostranně nebo oboustranně. Protože se oba provádějí stejným řezem, ženy nebudou znát jejich léčbu. Skupinové přiřazení zůstane až do konce zkušebního období zaslepené. Chirurgové obdrží rozdělení do skupin bezprostředně před operací. Aby se zmenšila zaujatost, výzkumný personál provádějící vyšetření pánve za účelem vyhodnocení primárního výsledku bude slepý k typu postupu. Pacienti budou sledováni a vyšetřeni 6 týdnů, 1 rok a 2 roky po operaci. Budou vyplňovat dotazníky. Za 6 měsíců po operaci obdrží telefonát a vyplní dotazník pro zdravotní účely.

Nábor / Časová osa:

Vyšetřovatelé očekávají nábor za 2,5 roku (podzim 2016-jaro 2019). Celková doba trvání zkoušky je 5 let, aby bylo zajištěno sledování všech přijatých žen 2 roky po ukončení. Hlavní centrum ve Vancouveru (2 chirurgové) se zavázalo přijímat 1-2 pacienty týdně nebo celkem 130. Edmonton (1 chirurg), Calgary (1 chirurg) a Montreal (2 chirurgové) by získaly každý 76 pacientů. Na základě předchozích zkušeností s pilotní studií BSSVF-M a OPTIMAL vyšetřovatelé předpokládají, že přibližně 90 % pozvaných žen se přihlásí jako dobrovolnice a 5 % z nich změní názor na účast na začátku studie. Vzhledem k tomu, že NPA provádí 4 až 8 vaginálních operací pro POP za měsíc, vyšetřovatelé neočekávají žádné problémy s náborem. Na základě chirurgických objemů a odhodlání k výzkumu by i ostatní pracoviště měla dosáhnout cílů. Všichni chirurgové jsou odborníci na vaginální chirurgii POP (včetně SSLS) a všichni kromě jednoho provedli BSSVF-M. V současné době nenabízejí BSSVF-M mimo výzkumné studie. Podle národních certifikačních organizací a našeho chirurgického průzkumu potřebují chirurgové alespoň 5 a v průměru 8 procedur, aby se seznámili s novou vaginální POP technikou. Pomoc s 8 případy bude poskytnuta chirurgovi nezaškolenému k provedení BSSVF-M. Kromě toho bude poskytnuta video instrukce pro standardizaci postupu a materiálů.

Výzvy/zmírnění:

Problémy s dodržováním předpisů:

Dodržování sledování může být problém kvůli sledování po dobu 2 let. Pacienti budou při náboru prověřováni z hlediska budoucí shody a koordinátor na každém pracovišti bude každého pacienta čtvrtletně sledovat po dobu 2 let a v každém časovém bodě bude vyžadovat aktualizované kontaktní informace.

Ztráta při sledování:

Vyšetřovatelé předpokládají podobnosti ve ztrátě při sledování (15 %) u OPTIMAL. Aby se zmírnily ztráty v důsledku sledování, vyšetřovatelé uhradí pacientům náklady na parkování a cestování malým stipendiem.

Odslepení účastníků:

V případě komplikací vyplývajících z chirurgického zákroku se pacienti nebo hodnotitelé mohou dozvědět o přidělení skupiny. Pokud se například u pacientky objeví obnažení vaginální síťky, vyšetření pánve to odhalí v různých časových bodech a může být zapotřebí chirurgický zákrok k odstranění síťky obnažené ve vagíně. To může vnést zkreslení do hodnocení v různých časových bodech, ale pravděpodobně to neovlivní primární složenou výslednou míru po 2 letech. Na základě našich předchozích zkušeností s BSSVF-M vyšetřovatelé předpokládají, že neslepé komplikace budou méně než 5 % z celkového vzorku. Primář, který řeší komplikace a potřebu reoperace, se nepodílí na hodnocení pánevních vyšetření. Většina komplikací se upraví do 2 let, takže zaslepený posuzovatel ve 2 letech nebude schopen identifikovat přiřazení ke skupině.

Velikost vzorku:

179 žen/skupina (celkem 358). Náš západokanadský průzkum mezi 50 chirurgy ukázal, že nejmenší klinicky relevantní rozdíl pro změnu chirurgické praxe by byla absolutní změna o 14 %. Podíl úspěšnosti v kontrolní SSLS skupině byl 60,5 % ve studii OPTIMAL a úspěšnost s BSSVF-M byla 77 % v naší roční pilotní studii. Naše pilotní studie byla malá a navržená tak, aby poskytovala informace pro výpočet výkonu pro RCT; nezkoumala dlouhodobé výsledky, nákladovou efektivitu ani strategie KT. Studie síťky vs sutury v chirurgii močové inkontinence naznačují, že síťka je úspěšnější, trvanlivější a nákladově efektivnější než sutura, proto výzkumníci očekávají podobné výsledky u POP, s trvalou trvanlivostí síťky v průběhu času. Naše primární analytická strategie, po vzoru studie OPTIMAL, bude zahrnovat pouze pacienty, kteří přijdou na dvouleté sledování nebo kteří při posledním sledování selhali. Pacienti, kteří nepřijdou na 2leté sledování, ale při posledním sledování selhali, budou počítáni jako neúspěšní. Velikost vzorku byla stanovena na základě dvouvýběrového testu nezávislých proporcí, s použitím oboustranného µ=0,05, předpokládaná míra úspěšných výsledků 60 a 75 %, síla=80 % a poskytlo 152 pacientů/skupinu. Abychom zohlednili odhadovanou 15% ztrátu při sledování (pacienti, kteří nikdy neměli následnou návštěvu nebo byli při posledním sledování považováni za úspěšné), podobně jako ve studii OPTIMAL, byla velikost našeho vzorku zvýšena na 179 na skupinu. .

Přidělení:

Náhodné přidělování probíhá prostřednictvím webového přidělovacího systému. Statistik vygeneruje seznam náhodných alokací, stratifikovaných podle chirurga a pomocí permutovaných bloků s náhodnou velikostí, aby se zabránilo zkreslení při hádání další alokace léčby. Přestože budou všichni chirurgové zruční v obou technikách, rozdíly ve zkušenostech mohou ovlivnit výsledky. Stratifikací pro chirurga vyšetřovatelé zajistí podobný počet přidělených prostředků pro každou léčbu v každé nemocnici.

Pacienti budou zařazováni výzkumným personálem v každém zúčastněném centru. Lokální koordinátor před operací náhodně vybere pacienta pomocí webového alokačního systému.

Pacienti budou zaslepeni, pokud jde o typ provedeného zákroku, až 2 roky po operaci.

Výzkumný personál hodnotící výsledky každé osobní návštěvy bude zaslepený k typu procedury, kterou účastníci obdrží.

Etika a šíření

Tento protokol a formuláře informovaného souhlasu budou přezkoumány a schváleny Institutional Review Boards (IRB) v každém zúčastněném centru s ohledem na vědecký obsah a předpisy týkající se lidských subjektů. Vzdělávací a náborové materiály účastníků (a další požadované dokumenty podle potřeby) budou rovněž přezkoumány a schváleny orgány pro etické přezkoumání v každém zúčastněném centru. Po počáteční kontrole a schválení budou odpovědné IRB přezkoumávat protokol alespoň jednou ročně. Každý spolupracovník bude nejméně jednou ročně a do 3 měsíců od ukončení studie podávat IRB zprávy o bezpečnosti a pokroku. Jakékoli úpravy protokolu budou vyžadovat formální změnu s každou IRB.

Vyškolený výzkumný personál představí studii pacientům, kterým budou ukázány vzdělávací materiály týkající se prolapsu pánevních orgánů a intervencí ve studii. Pacienti budou mít informovanou diskusi se zúčastněným personálem, který obdrží písemný souhlas s účastí. Pacienti obdrží informační listy a kopii formuláře souhlasu.

Všechny informace související se studiem budou bezpečně uloženy v koordinačním centru ve Vancouveru. Všechny informace týkající se účastníků budou uloženy v uzamčených kartotékách v oblastech s omezeným přístupem. Všechny záznamy, které obsahují jména nebo jiné osobní identifikátory, budou uloženy odděleně od studijních záznamů označených číselným kódem. Všechny lokální databáze budou zabezpečeny přístupovými systémy chráněnými heslem. Studijní informace účastníků nebudou zveřejněny mimo studii bez písemného souhlasu účastníka, s výjimkou případů, kdy je to nutné pro monitorování vládními a regulačními orgány. Aby byla zajištěna důvěrnost, data rozptýlená členům zkušebního týmu budou zaslepena před veškerými identifikačními informacemi o účastnících.