Złożone wyniki technik siatkowych i szwów w leczeniu wypadania: randomizowana, kontrolowana wieloośrodkowa próba (COMET)

Tło i uzasadnienie:

Dno miednicy składa się z mięśni, nerwów i sieci powięzi z dynamicznymi, elastycznymi więzadłami podtrzymującymi. Wypadanie narządów miednicy mniejszej (POP) występuje, gdy zdolność do akomodacji nacisku i rozciągania jest przekroczona i wzrasta wraz z porodem i starzeniem się. Jedna na pięć kobiet potrzebuje operacji z powodu POP. Podwieszenie POP wykonywane dopochwowo jest jednym z najważniejszych pomysłów w ginekologii ostatnich kilkudziesięciu lat, jednak badacze nie wiedzą, która technika jest najlepsza. Główny wnioskodawca opracował nowatorską operację: obustronne zespolenie sklepienia pochwy krzyżowo-kolcowej za pomocą ramion z syntetycznej siatki (BSSVF-M), które może być skuteczniejsze, trwalsze i bardziej opłacalne niż standardowe podwieszenie więzadła krzyżowo-kolcowego za pomocą szwów (SSLS) i tym samym może stać się preferowanych operacji pochwy POP zarówno w kraju, jak i za granicą. W przeglądzie Cochrane dotyczącym chirurgicznego leczenia POP stwierdzono, że „pilnie potrzebne są RCT o odpowiedniej mocy z zaślepieniem osób oceniających […] szczególnie muszą one uwzględniać postrzeganie kobiet”. W badaniu OPTIMAL, dużym randomizowanym badaniu klinicznym porównującym 2 operacje POP, ustanowiono ścisłą definicję sukcesu na podstawie złożonego wyniku obiektywnie mierzonego POP, subiektywnej poprawy i potrzeby innego leczenia nawrotu POP.

Znalezienie najlepszego sposobu chirurgicznego podwieszenia pochwy w przypadku POP może zadecydować o różnicy między kobietą, która może cieszyć się pożądanym poziomem aktywności fizycznej w pracy lub zabawie, bez obaw opróżniać jelita i pęcherz, prowadzić normalne życie seksualne, a kobietą, która nie może wykonywać tych podstawowych czynności bez dyskomfortu, bólu, zmartwień i wstydu. Dostęp dopochwowy podczas operacji miednicy zapewnia mniejszy ból, krótszy pobyt w szpitalu, szybszy powrót do zdrowia i brak zewnętrznych nacięć. Jaka jest jednak najbezpieczniejsza, najtrwalsza i najbardziej opłacalna operacja POP dopochwowego? Wcześniejsze operacje powodowały niedopuszczalne komplikacje lub konieczność reoperacji z powodu nawrotu POP. Nastąpiło dalsze cierpienie kobiet i niedopuszczalne koszty opieki zdrowotnej. Ponieważ seniorzy (w wieku powyżej 65 lat) są najszybciej rosnącą grupą wiekową w Kanadzie, CIHR stwierdza, że ​​badania nad starzeniem powinny być traktowane priorytetowo. Do 2031 roku Statistics Canada szacuje, że liczba starszych kobiet osiągnie 5,1 miliona, czyli 24% całej populacji kobiet. Kobiety mają dłuższą oczekiwaną długość życia niż mężczyźni. Obciążenie związane z POP wzrasta wraz z wiekiem; 1 na 2 kobiety w wieku powyżej 80 lat doświadcza dysfunkcji dna miednicy. Dla niektórych starzejących się kobiet operacja pochwy jest jedyną opcją ze względu na choroby współistniejące, które wykluczają bardziej inwazyjne lub dłuższe otwarte operacje brzuszne. Obecnie istnieje prawdziwa równowaga kliniczna między BSSVF-M i SSLS. Nasza nowatorska technika wprowadzania siatki, BSSVF-M, oferuje zalety małego rozmiaru, głębokości, bez naprężeń i dopasowania do indywidualnej anatomii. Zapewnia to przywrócenie linii środkowej osi pochwy i zachowanie elastyczności dla prawidłowego funkcjonowania pęcherza, jelit i funkcji seksualnych. Beznapięciowe wprowadzenie BSSVF-M jest kluczową różnicą w stosunku do SSLS, które dociska pochwę do więzadeł, powodując ból lub powrót POP po SSLS. Innowacje chirurgiczne są ważne, ale przyjęcie nowych procedur wymaga wiarygodnych dowodów uzyskanych dzięki rygorystycznemu paradygmatowi innowacji, rozwoju, eksploracji, oceny i badań długoterminowych (IDEAL).

Badacze badali BSSVF-M przez ostatnie 9 lat. Początkowy rozwój obejmował badanie obrazowania metodą rezonansu magnetycznego, w którym ustalono przywrócenie anatomii miednicy porównywalnej z normalną. Następnie przeprowadzono eksploracyjne prospektywne badanie kohortowe, które wykazało, że BSSVF-M jest bezpieczny, łatwy do nauczenia przez innych chirurgów i skuteczny u 77% kobiet w ciągu jednego roku, z OPTYMALNYM złożonym wynikiem. Jest to lepsze niż zgłoszony 60% sukces SSLS i poinformowało o naszych obliczeniach mocy dla proponowanego RCT. Nieformalna ankieta przeprowadzona wśród 50 chirurgów z Western Society for Pelvic Medicine wykazała, że ​​średnio 14-procentowy wzrost skuteczności leczenia złożonego byłby wystarczający do zastosowania nowej techniki podwieszania dopochwowego. Badacze są teraz na etapie oceny IDEALNEJ, gdzie nasza nowatorska technika gwarantuje RCT przed powszechnym przyjęciem. Wyniki tego badania bezpośrednio poinformują chirurgów, czy należy stosować siatkę do naprawy POP pochwy i jak doradzać pacjentkom. Ta próba obejmuje tłumaczenie wiedzy dla kobiet, aby zrozumieć objawy dna miednicy, związaną z nimi jakość życia, zdrowie seksualne i obraz ciała po dwóch zabiegach chirurgicznych pochwy. Rygorystyczna analiza efektywności kosztowej dostarczy informacji różnym interesariuszom i decydentom politycznym na temat efektywności kosztowej.

Podstawowy cel:

Porównanie BSSVF-M z SSLS za pomocą OPTIMAL złożonej miary wyniku po 2 latach.

Cele drugorzędne:

Aby określić specyficzne objawy ze strony układu moczowego, jelit i POP, jakość życia, nowy początek bólu miednicy, obraz ciała zależny od płci, seksualność, ogólną poprawę, zdarzenia niepożądane, reoperacje i użyteczność zdrowotną do 2 lat po BSSVF-M vs. SSLS . Wykorzystane zostaną zatwierdzone kwestionariusze i schematy działań niepożądanych. Model Markowa pozwoli oszacować 10-letnie korzyści zdrowotne i koszty operacji.

Interwencje:

Pacjenci w wieku > 19 lat z objawowym POP (stadium 1-4) przydzieleni losowo do grupy BSSVF-M lub SSLS. Obie operacje są wykonywane przez te same nacięcia pochwy. BSSVF-M wykorzystuje dwustronne ramiona z syntetycznej siatki polipropylenowej do podtrzymywania ściany pochwy, a SSLS wykorzystuje dwa syntetyczne szwy mocowane jedno- lub dwustronnie. Ponieważ oba są wykonywane przez to samo nacięcie, kobiety nie będą znały ich leczenia. Przydział do grupy pozostanie zaślepiony do końca okresu próbnego. Chirurdzy otrzymają przydział do grupy bezpośrednio przed operacją. Aby zmniejszyć stronniczość, personel badawczy przeprowadzający badania miednicy w celu oceny pierwotnego wyniku będzie ślepy na rodzaj procedury. Pacjenci będą obserwowani i badani po 6 tygodniach, 1 roku i 2 latach po operacji. Wypełnią ankiety. Po 6 miesiącach od operacji otrzymają telefon i wypełnią kwestionariusz do celów użyteczności publicznej.

Rekrutacja/Oś czasu:

Śledczy przewidują rekrutację w ciągu 2,5 roku (jesień 2016-wiosna 2019). Całkowity harmonogram badania wynosi 5 lat, aby zapewnić obserwację wszystkich zrekrutowanych kobiet przez 2 lata po zatrzymaniu. Główny ośrodek w Vancouver (2 chirurgów) jest zaangażowany w rekrutację 1-2 pacjentów tygodniowo lub łącznie 130. Edmonton (1 chirurg), Calgary (1 chirurg) i Montreal (2 chirurgów) rekrutowałyby po 76 pacjentów. Opierając się na wcześniejszych doświadczeniach z badaniami pilotażowymi BSSVF-M i OPTIMAL, badacze przewidują, że około 90% zaproszonych kobiet zgłosi się na ochotnika, a 5% z nich zmieni zdanie na temat udziału w badaniu wyjściowym. Biorąc pod uwagę, że NPA wykonuje miesięcznie od 4 do 8 operacji pochwy z powodu POP, śledczy nie przewidują żadnych wyzwań związanych z rekrutacją. W oparciu o objętość operacji i zaangażowanie w badania, inne ośrodki również powinny osiągnąć cele. Wszyscy chirurdzy są ekspertami w chirurgii pochwy w przypadku POP (w tym SSLS) i wszyscy z wyjątkiem jednego wykonali BSSVF-M. Obecnie nie oferują BSSVF-M zewnętrznych badań naukowych. Według krajowych organizacji akredytujących i naszej ankiety chirurgicznej chirurdzy potrzebują co najmniej 5, a średnio 8 zabiegów, aby zapoznać się z nową techniką POP dopochwową. Pomoc w 8 przypadkach zostanie udzielona chirurgowi nieprzeszkolonemu do wykonywania BSSVF-M. Ponadto zapewnione zostaną instrukcje wideo w celu ujednolicenia procedur i materiałów.

Wyzwania/łagodzenie:

Problemy ze zgodnością:

Zgodność z obserwacją może stanowić problem ze względu na obserwację przez 2 lata. Podczas rekrutacji pacjenci będą sprawdzani pod kątem przyszłej zgodności, a koordynator w każdym ośrodku będzie obserwował każdego pacjenta co kwartał przez 2 lata, prosząc o zaktualizowane informacje kontaktowe w każdym punkcie czasowym.

Przegrana w kontynuacji:

Badacze przewidują podobieństwa utraty do obserwacji (15%) do OPTYMALNEJ. Aby złagodzić straty związane z obserwacją, badacze zwrócą pacjentowi koszty parkowania i podróży wraz z niewielkim stypendium.

Odślepienie uczestników:

W przypadku powikłań wynikających z zabiegu chirurgicznego pacjenci lub asesorzy mogą dowiedzieć się o przydziale do grupy. Na przykład, jeśli u pacjentki rozwinie się odsłonięcie siatki pochwy, badanie miednicy wykaże to w różnych punktach czasowych i może być konieczny zabieg chirurgiczny w celu usunięcia odsłoniętej siatki w pochwie. Może to wprowadzić błąd systematyczny w ocenach w różnych punktach czasowych, jednak prawdopodobnie nie wpłynie to na główną złożoną miarę wyniku po 2 latach. W oparciu o nasze wcześniejsze doświadczenia z BSSVF-M, badacze przewidują, że powikłania powodujące odślepienie będą stanowić mniej niż 5% całej próbki. Chirurg pierwszego kontaktu, który zajmuje się powikłaniami i koniecznością reoperacji, nie bierze udziału w ocenie badania miednicy mniejszej. Większość powikłań zostanie skorygowana do 2 lat, więc zaślepiony oceniający po 2 latach nie będzie w stanie zidentyfikować przydziału do grupy.

Wielkość próbki:

179 kobiet/grupę (łącznie 358). Nasze badanie 50 chirurgów z zachodniej Kanady wykazało, że najmniejszą istotną klinicznie różnicą w praktyce chirurgicznej byłaby bezwzględna zmiana o 14%. Odsetek sukcesów w kontrolnej grupie SSLS wyniósł 60,5% w badaniu OPTIMAL, a wskaźnik sukcesu w przypadku BSSVF-M wyniósł 77% w naszym rocznym badaniu pilotażowym. Nasze badanie pilotażowe było niewielkie i miało na celu poinformowanie o obliczeniu mocy dla RCT; nie badano wyników długoterminowych, efektywności kosztowej ani strategii KT. Badania porównujące siatkę ze szwami w chirurgii nietrzymania moczu wskazują, że siatka jest skuteczniejsza, trwalsza i bardziej opłacalna niż szwy, dlatego badacze spodziewają się podobnych wyników w przypadku POP, przy zachowaniu trwałości siatki w czasie. Nasza podstawowa strategia analityczna, wzorowana na badaniu OPTIMAL, obejmie tylko pacjentów, którzy zgłoszą się na 2-letnią obserwację lub u których ostatnia kontrola zakończyła się niepowodzeniem. Pacjenci, którzy nie zgłosili się na 2-letnią wizytę kontrolną, ale u których nie powiodła się ostatnia wizyta kontrolna, zostaną uznani za niepowodzeń. Liczebność próby określono na podstawie testu dwóch próbek o niezależnych proporcjach, stosując dwustronne µ=0,05, przewidywane wskaźniki pomyślnych wyników 60 i 75%, moc=80% i uzyskano 152 pacjentów/grupę. Aby uwzględnić szacunkową 15% utratę czasu obserwacji (pacjenci, którzy nigdy nie mieli wizyty kontrolnej lub których uznano za pomyślnych podczas ostatniej wizyty kontrolnej), podobnie jak w badaniu OPTIMAL, nasza wielkość próby została zwiększona do 179 na grupę .

Przydział:

Losowa alokacja odbywa się za pośrednictwem internetowego systemu alokacji. Statystyk wygeneruje listę losowych przydziałów, podzielonych na warstwy przez chirurga i przy użyciu bloków permutowanych o losowych rozmiarach, aby zapobiec stronniczości w odgadywaniu następnego przydziału leczenia. Chociaż wszyscy chirurdzy będą biegli w obu technikach, różnice w doświadczeniu mogą mieć wpływ na wyniki. Dzięki stratyfikacji dla chirurga badacze zapewniają podobną liczbę przydziałów do każdego leczenia w każdym szpitalu.

Pacjenci będą rejestrowani przez personel badawczy w każdym uczestniczącym ośrodku. Koordynator ośrodka dokona losowego przydziału pacjentów przed operacją, korzystając z internetowego systemu alokacji.

Pacjenci będą ślepi na rodzaj zastosowanej procedury do 2 lat po operacji.

Personel badawczy oceniający wyniki podczas każdej osobistej wizyty nie będzie wiedział, jaki rodzaj procedury otrzymali uczestnicy.

Etyka i rozpowszechnianie

Niniejszy protokół i formularze świadomej zgody zostaną zweryfikowane i zatwierdzone przez Instytucjonalne Komisje Rewizyjne (IRB) w każdym uczestniczącym ośrodku pod względem treści naukowych i przepisów dotyczących ludzi. Materiały edukacyjne i rekrutacyjne uczestników (oraz inne wymagane dokumenty, jeśli to konieczne) zostaną również sprawdzone i zatwierdzone przez organy oceny etycznej w każdym uczestniczącym ośrodku. Po wstępnym przeglądzie i zatwierdzeniu odpowiedzialne IRB dokonają przeglądu protokołu co najmniej raz w roku. Każdy współpracownik będzie składał IRB raporty dotyczące bezpieczeństwa i postępów co najmniej raz w roku iw ciągu 3 miesięcy od zakończenia badania. Wszelkie modyfikacje protokołu będą wymagały formalnej poprawki z każdym IRB.

Przeszkolony personel badawczy przedstawi badanie pacjentkom, którym zostaną pokazane materiały edukacyjne dotyczące wypadania narządów miednicy mniejszej i interwencji próbnych. Pacjenci będą mieli świadomą dyskusję z uczestniczącym personelem, który uzyska pisemną zgodę na udział. Pacjenci otrzymają ulotki informacyjne i kopię formularza zgody.

Wszystkie informacje związane z badaniem będą bezpiecznie przechowywane w centrum koordynacyjnym w Vancouver. Wszystkie informacje dotyczące uczestników będą przechowywane w zamykanych na klucz szafach w miejscach o ograniczonym dostępie. Wszystkie rekordy zawierające nazwiska lub inne dane osobowe będą przechowywane oddzielnie od rekordów badań oznaczonych numerem kodu. Wszystkie lokalne bazy danych będą zabezpieczone systemami dostępu chronionymi hasłem. Informacje o badaniu uczestników nie zostaną ujawnione poza badaniem bez pisemnej zgody uczestnika, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to konieczne do monitorowania przez organy rządowe i regulacyjne. Aby zapewnić poufność, dane przekazywane członkom zespołu testowego nie będą zawierały żadnych informacji identyfikujących uczestników.