Zusammengesetzte Ergebnisse von Netz- und Nahttechniken zur Prolapsreparatur: Eine randomisierte kontrollierte multizentrische Studie (COMET)

Hintergrund und Begründung:

Der Beckenboden besteht aus Muskeln, Nerven und einem Fasziennetz mit dynamischen, elastischen Stützbändern. Ein Beckenorganprolaps (POP) tritt auf, wenn die Kapazität, Druck und Dehnung aufzunehmen, überschritten wird und mit der Geburt und dem Alter zunimmt. Eine von fünf Frauen muss wegen POP operiert werden. Die vaginal durchgeführte POP-Suspension gehört zu den wichtigsten Ideen in der Gynäkologie der letzten Jahrzehnte, aber die Forscher wissen nicht, welche Technik die beste ist. Der Hauptantragsteller hat eine neuartige Operation entwickelt: die bilaterale sacrospinöse Vaginalgewölbefixierung mit synthetischen Netzarmen (BSSVF-M), die möglicherweise erfolgreicher, dauerhafter und kostengünstiger ist als die standardmäßige sacrospinale Bandaufhängung mit Nähten (SSLS) und somit die werden kann bevorzugte vaginale POP-Operationen sowohl national als auch international. Ein Cochrane-Review zum chirurgischen Management von POP kam zu dem Schluss, dass „angemessen fundierte RCTs mit Verblindung der Beurteiler dringend benötigt werden […] sie müssen insbesondere die Wahrnehmung von Frauen einbeziehen.“ Die OPTIMAL-Studie, eine große RCT, die 2 POP-Operationen vergleicht, etablierte eine stringente Definition von Erfolg unter Verwendung eines zusammengesetzten Ergebnisses aus objektiv gemessener POP, subjektiver Verbesserung und der Notwendigkeit einer anderen Behandlung für POP-Rezidive.

Die Ermittlung des besten Wegs zum chirurgischen Aussetzen der Vagina bei POP kann den Unterschied ausmachen zwischen einer Frau, die bei der Arbeit oder beim Spielen ein gewünschtes Maß an körperlicher Aktivität genießen, ihren Darm und ihre Blase ohne Bedenken entleeren und ein normales Sexualleben führen kann, und einer Frau, die dies tut kann diese grundlegenden Aktivitäten nicht ohne Unbehagen, Schmerzen, Sorgen und Scham ausführen. Der vaginale Zugang zur Beckenchirurgie bietet weniger Schmerzen, einen kürzeren Krankenhausaufenthalt, eine schnellere Genesung und keine äußeren Einschnitte. Was ist jedoch die sicherste, langlebigste und kostengünstigste vaginale POP-Operation? Frühere Operationen haben zu inakzeptablen Komplikationen geführt oder eine erneute Operation bei POP-Rezidiv erforderlich gemacht. Weiteres Leid für Frauen und inakzeptable Gesundheitskosten waren die Folge. Da Senioren (über 65 Jahre) die am schnellsten wachsende Altersgruppe in Kanada sind, sollte laut CIHR der Alternsforschung Vorrang eingeräumt werden. Bis 2031 schätzt Statistics Canada die Zahl der älteren Frauen auf 5,1 Millionen oder 24 % der weiblichen Gesamtbevölkerung. Frauen haben eine längere Lebenserwartung als Männer. Die Belastung durch POP nimmt mit dem Alter zu; 1 von 2 Frauen über 80 leidet unter einer Beckenbodendysfunktion. Für einige alternde Frauen ist eine vaginale Operation die einzige Option, da Komorbiditäten invasivere oder längere offene Bauchoperationen ausschließen. Derzeit besteht ein echtes klinisches Gleichgewicht zwischen BSSVF-M und SSLS. Unsere neuartige Netzeinführtechnik BSSVF-M bietet die Vorteile von geringer Größe, Tiefe, Spannungsfreiheit und maßgeschneidert für die individuelle Anatomie. Dies gewährleistet die Wiederherstellung der Mittellinie der Vaginalachse und erhält die Flexibilität für eine normale Blasen-, Darm- und Sexualfunktion. Das spannungsfreie Einführen von BSSVF-M ist ein wesentlicher Unterschied zu SSLS, das die Vagina eng an die Bänder zieht, was Schmerzen oder die Rückkehr von POP nach SSLS verursacht. Chirurgische Innovation ist wichtig, aber die Einführung neuer Verfahren erfordert zuverlässige Beweise, die durch ein strenges Paradigma von Innovation, Entwicklung, Exploration, Bewertung und Langzeitstudie (IDEAL) erworben wurden.

Die Ermittler haben BSSVF-M in den letzten 9 Jahren untersucht. Die anfängliche Entwicklung umfasste eine Magnetresonanztomographiestudie, die eine Wiederherstellung der Beckenanatomie vergleichbar mit dem Normalzustand ergab. Es folgte eine explorative prospektive Kohortenstudie, die zeigte, dass BSSVF-M sicher ist, anderen Chirurgen leicht beigebracht werden kann und nach einem Jahr bei 77 % der Frauen erfolgreich war, mit dem OPTIMALEN zusammengesetzten Ergebnis. Dies ist dem berichteten 60%-Erfolg des SSLS überlegen und informierte unsere Power-Berechnung für die vorgeschlagene RCT. Eine informelle Umfrage unter 50 Chirurgen der Western Society for Pelvic Medicine ergab, dass eine durchschnittliche Steigerung des kombinierten Ergebniserfolgs um 14 % ausreichen würde, um eine neue vaginale Suspensionstechnik einzusetzen. Die Forscher befinden sich jetzt in der IDEAL-Bewertungsphase, in der unsere neuartige Technik eine RCT vor einer breiten Anwendung rechtfertigt. Die Ergebnisse dieser Studie werden Chirurgen direkt darüber informieren, ob Mesh für die vaginale Reparatur von POP verwendet werden sollte und wie Patienten beraten werden sollen. Diese Studie umfasst die Wissensübersetzung für Frauen, um Beckenbodensymptome, die damit verbundene zustandsspezifische Lebensqualität, sexuelle Gesundheit und das Körperbild nach zwei vaginalen chirurgischen Eingriffen zu verstehen. Eine rigorose Kosteneffektivitätsanalyse informiert verschiedene Interessengruppen und politische Entscheidungsträger über die Kosteneffektivität.

Hauptziel:

Vergleich von BSSVF-M vs. SSLS über das OPTIMAL Composite Outcome-Maß nach 2 Jahren.

Sekundäre Ziele:

Um zustandsspezifische Harn-, Darm- und POP-Symptome, Lebensqualität, neu auftretende Beckenschmerzen, geschlechtsspezifisches Körperbild, Sexualität, globale Verbesserung, unerwünschte Ereignisse, Reoperationen und gesundheitlichen Nutzen bis zu 2 Jahre nach BSSVF-M vs. SSLS zu bestimmen . Es werden validierte Fragebögen und Schemata für unerwünschte Ereignisse verwendet. Ein Markov-Modell wird den 10-Jahres-Gesundheitsnutzen und die Kosten einer Operation abschätzen.

Eingriffe:

Patienten > 19 Jahre, symptomatische POP (Stadium 1-4), randomisiert zu BSSVF-M oder SSLS. Beide Operationen werden durch die gleichen Vaginalschnitte durchgeführt. BSSVF-M verwendet bilaterale Maschenarme aus synthetischem Polypropylen zur Unterstützung der Vaginalwand und SSLS verwendet zwei ein- oder beidseitig befestigte synthetische Nähte. Da beide durch denselben Einschnitt durchgeführt werden, kennen Frauen ihre Behandlung nicht. Die Gruppenzuordnung bleibt bis zum Testende verblindet. Chirurgen erhalten unmittelbar vor der Operation eine Gruppenzuteilung. Um Voreingenommenheit zu verringern, ist das Forschungspersonal, das Beckenuntersuchungen zur Bewertung des primären Ergebnisses durchführt, gegenüber der Art des Verfahrens blind. Die Patienten werden 6 Wochen, 1 Jahr und 2 Jahre nach der Operation gesehen und untersucht. Sie werden Fragebögen ausfüllen. 6 Monate nach der Operation erhalten sie einen Anruf und füllen einen Fragebogen für Gesundheitszwecke aus.

Rekrutierung/Zeitplan:

Die Ermittler rechnen mit einer Rekrutierung von über 2,5 Jahren (Herbst 2016 bis Frühjahr 2019). Der Gesamtzeitplan für die Studie beträgt 5 Jahre, um sicherzustellen, dass alle rekrutierten Frauen 2 Jahre nach der Operation nachuntersucht werden. Das Hauptzentrum in Vancouver (2 Chirurgen) ist bestrebt, 1-2 Patienten pro Woche oder insgesamt 130 Patienten zu rekrutieren. Edmonton (1 Chirurg), Calgary (1 Chirurg) und Montreal (2 Chirurgen) würden jeweils 76 Patienten rekrutieren. Basierend auf früheren Erfahrungen mit der Pilotstudie von BSSVF-M und OPTIMAL gehen die Forscher davon aus, dass sich etwa 90 % der eingeladenen Frauen freiwillig melden werden und 5 % von ihnen ihre Meinung über die Teilnahme an der Baseline ändern werden. Angesichts der Tatsache, dass die NPA 4 bis 8 Vaginaloperationen für POP pro Monat durchführt, erwarten die Ermittler keine Herausforderungen bei der Rekrutierung. Basierend auf dem chirurgischen Volumen und dem Engagement für die Forschung sollten auch die anderen Standorte die Ziele erreichen. Alle Chirurgen sind Experten für Vaginalchirurgie für POP (einschließlich SSLS) und alle außer einem haben BSSVF-M durchgeführt. Sie bieten derzeit keine BSSVF-M außerhalb von Forschungsstudien an. Laut nationalen Zertifizierungsorganisationen und unserer chirurgischen Umfrage benötigen Chirurgen mindestens 5 und im Durchschnitt 8 Eingriffe, um sich mit einer neuen vaginalen POP-Technik vertraut zu machen. Bei 8 Fällen wird dem Chirurgen, der nicht für die Durchführung von BSSVF-M ausgebildet ist, Unterstützung gewährt. Darüber hinaus werden Videoanweisungen bereitgestellt, um Verfahren und Materialien zu standardisieren.

Herausforderungen/Minderung:

Compliance-Probleme:

Die Einhaltung der Nachsorge kann aufgrund der Nachsorge für 2 Jahre ein Problem darstellen. Die Patienten werden bei der Rekrutierung auf zukünftige Compliance untersucht, und der Koordinator an jedem Standort wird jeden Patienten vierteljährlich über die 2 Jahre verfolgen und zu jedem Zeitpunkt nach aktualisierten Kontaktinformationen fragen.

Verlust durch Nachverfolgung:

Die Ermittler gehen von ähnlichen Verlusten bei der Nachbeobachtung (15 %) wie bei OPTIMAL aus. Um den Verlust für die Nachsorge zu mindern, erstatten die Ermittler die Park- und Reisekosten des Patienten mit einem kleinen Stipendium.

Entblindung der Teilnehmer:

Im Falle von Komplikationen, die aus beiden Operationen resultieren, können Patienten oder Gutachter auf die Gruppenzuordnung aufmerksam werden. Wenn beispielsweise eine Patientin eine Freilegung des Vaginalnetzes entwickelt, wird die Beckenuntersuchung dies zu verschiedenen Zeitpunkten zeigen, und eine Operation kann erforderlich sein, um das in der Vagina freigelegte Netz zu entfernen. Dies kann zu verschiedenen Zeitpunkten zu Verzerrungen in den Bewertungen führen, wird jedoch wahrscheinlich nicht die primäre zusammengesetzte Ergebnismessung nach 2 Jahren beeinflussen. Basierend auf unseren bisherigen Erfahrungen mit BSSVF-M gehen die Prüfärzte davon aus, dass weniger als 5 % der Gesamtprobe entblindungsbedingte Komplikationen ausmachen. Der primäre Chirurg, der sich mit Komplikationen und der Notwendigkeit einer erneuten Operation befasst, ist nicht an der Beurteilung der Beckenuntersuchung beteiligt. Die meisten Komplikationen werden nach 2 Jahren korrigiert, sodass der verblindete Gutachter nach 2 Jahren keine Gruppenzuordnung mehr erkennen kann.

Probengröße:

179 Frauen/Gruppe (insgesamt 358). Unsere westkanadische Umfrage unter 50 Chirurgen ergab, dass der kleinste klinisch relevante Unterschied zur Änderung der chirurgischen Praxis eine absolute Änderung von 14 % wäre. Der Anteil des Erfolgs in der SSLS-Kontrollgruppe betrug 60,5 % in der OPTIMAL-Studie und die Erfolgsrate mit BSSVF-M betrug 77 % in unserer einjährigen Pilotstudie. Unsere Pilotstudie war klein und darauf ausgelegt, eine Leistungsberechnung für eine RCT zu informieren; Langzeitergebnisse, Kosteneffizienz oder KT-Strategien wurden nicht untersucht. Studien zu Netzen im Vergleich zu Nähten in der Harninkontinenzchirurgie zeigen, dass Netze erfolgreicher, haltbarer und kostengünstiger sind als Nähte, daher erwarten die Forscher ähnliche Ergebnisse für POP mit anhaltender Haltbarkeit der Netze über einen längeren Zeitraum. Unsere primäre Analysestrategie wird nach dem Vorbild der OPTIMAL-Studie nur Patienten einbeziehen, die zur 2-jährigen Nachuntersuchung kommen oder die bei der letzten Nachuntersuchung versagt haben. Patienten, die nicht zu ihrer 2-Jahres-Nachuntersuchung kommen, aber bei der letzten Nachuntersuchung durchgefallen sind, werden als Durchfall gezählt. Die Stichprobengröße wurde basierend auf einem Zwei-Stichproben-Test mit unabhängigen Proportionen unter Verwendung von zweiseitigem µ = 0,05, erwarteten Erfolgsraten von 60 und 75 %, Power = 80 % bestimmt und ergab 152 Patienten/Gruppe. Um einen geschätzten Nachsorgeverlust von 15 % zu berücksichtigen (Patienten, die nie einen Nachsorgebesuch hatten oder die bei ihrer letzten Nachsorge als erfolgreich eingestuft wurden), wurde unsere Stichprobengröße ähnlich wie in der OPTIMAL-Studie auf 179 pro Gruppe erhöht .

Zuweisung:

Die zufällige Vergabe erfolgt über ein webbasiertes Vergabesystem. Ein Statistiker erstellt eine Liste zufälliger Zuordnungen, die nach Chirurg geschichtet sind und permutierte Blöcke mit zufälliger Größe verwenden, um Verzerrungen beim Erraten der nächsten Behandlungszuordnung zu vermeiden. Obwohl alle Chirurgen in beiden Techniken erfahren sein werden, können sich Unterschiede in der Erfahrung auf die Ergebnisse auswirken. Durch die Schichtung nach Chirurgen stellen die Ermittler sicher, dass jeder Behandlung in jedem Krankenhaus eine ähnliche Anzahl von Zuweisungen zugewiesen wird.

Die Patienten werden von Forschungspersonal in jedem teilnehmenden Zentrum eingeschrieben. Der Standortkoordinator wird den Patienten vor der Operation unter Verwendung des webbasierten Zuordnungssystems randomisieren.

Die Patienten werden bis 2 Jahre nach der Operation bezüglich der Art des erhaltenen Eingriffs verblindet.

Das Forschungspersonal, das die Ergebnisse bei jedem persönlichen Besuch auswertet, wird gegenüber der Art des Verfahrens, das die Teilnehmer erhalten, verblindet.

Ethik und Verbreitung

Dieses Protokoll und die Einverständniserklärungen werden von den Institutional Review Boards (IRBs) in jedem teilnehmenden Zentrum in Bezug auf wissenschaftliche Inhalte und Humansubjektvorschriften überprüft und genehmigt. Die Schulungs- und Rekrutierungsmaterialien der Teilnehmer (und ggf. andere angeforderte Dokumente) werden ebenfalls von den Ethikprüfungsgremien in jedem teilnehmenden Zentrum überprüft und genehmigt. Nach der ersten Überprüfung und Genehmigung werden die zuständigen IRBs das Protokoll mindestens einmal jährlich überprüfen. Jeder Mitarbeiter wird den IRBs mindestens einmal jährlich und innerhalb von 3 Monaten nach Beendigung der Studie Sicherheits- und Fortschrittsberichte vorlegen. Jegliche Änderungen des Protokolls erfordern eine formelle Änderung bei jedem IRB.

Geschultes Forschungspersonal wird die Studie den Patienten vorstellen, denen Schulungsmaterialien zum Beckenorganprolaps und den Studieninterventionen gezeigt werden. Die Patienten führen ein informiertes Gespräch mit dem teilnehmenden Personal, das eine schriftliche Zustimmung zur Teilnahme einholt. Patienten erhalten Informationsblätter und eine Kopie der Einverständniserklärung.

Alle studienbezogenen Informationen werden sicher im Koordinierungszentrum in Vancouver gespeichert. Alle teilnehmerbezogenen Informationen werden in verschlossenen Aktenschränken in zugangsbeschränkten Bereichen aufbewahrt. Alle Aufzeichnungen, die Namen oder andere persönliche Identifikatoren enthalten, werden getrennt von Studienaufzeichnungen gespeichert, die durch eine Codenummer gekennzeichnet sind. Alle lokalen Datenbanken werden mit passwortgeschützten Zugangssystemen gesichert. Die Studieninformationen der Teilnehmer werden außerhalb der Studie ohne die schriftliche Zustimmung des Teilnehmers nicht veröffentlicht, außer wenn dies für die Überwachung durch Regierungs- und Aufsichtsbehörden erforderlich ist. Um die Vertraulichkeit zu gewährleisten, werden die an die Mitglieder des Studienteams weitergegebenen Daten hinsichtlich aller identifizierenden Teilnehmerinformationen verblindet.