Sammensatte resultater av mesh vs suturteknikker for prolapsreparasjon: en randomisert kontrollert multisenterforsøk (COMET)

Bakgrunn og begrunnelse:

Bekkenbunnen består av muskler, nerver og et fascienettverk med dynamiske, elastiske støttebånd. Bekkenprolaps (POP) oppstår når kapasiteten til å tåle trykk og strekk overskrides og øker med fødsel og aldring. Én av fem kvinner trenger operasjon for POP. POP-suspensjon utført vaginalt er blant de viktigste ideene innen gynekologi de siste tiårene, men etterforskerne vet ikke hvilken teknikk som er best. Hovedsøkeren har utviklet en ny operasjon: bilateral sakrospinøs vaginalhvelvfiksering med syntetiske mesh-armer (BSSVF-M), som kan være mer vellykket, holdbar og kostnadseffektiv enn standard sacrospinous ligament suspension med suturer (SSLS) og kan dermed bli foretrukket vaginal POP-kirurgi både nasjonalt og internasjonalt. En Cochrane-gjennomgang om kirurgisk behandling av POP konkluderte med at "tilstrekkelig drevne RCT-er med blinding av bedømmere er et presserende behov […] de trenger spesielt å inkludere kvinners oppfatninger." OPTIMAL-studien, en stor RCT som sammenligner 2 POP-operasjoner, etablerte en streng definisjon av suksess ved å bruke et sammensatt resultat av objektivt målt POP, subjektiv forbedring og behovet for en annen behandling for POP-residiv.

Å identifisere den beste måten å kirurgisk suspendere skjeden for POP kan utgjøre forskjellen mellom en kvinne som kan nyte et ønsket nivå av fysisk aktivitet på jobb eller lek, tømme tarmen og blæren uten bekymringer, delta i et normalt seksualliv og en kvinne som kan ikke utføre disse grunnleggende aktivitetene uten ubehag, smerte, bekymring og skam. Den vaginale tilnærmingen for bekkenkirurgi gir mindre smerte, kortere sykehusopphold, raskere restitusjon og ingen ytre snitt. Men hva er den sikreste, mest holdbare og mest kostnadseffektive vaginale POP-operasjonen? Tidligere operasjoner har gitt uakseptable komplikasjoner eller behov for reoperasjon for POP-residiv. Ytterligere lidelser for kvinner og uakseptable helsekostnader fulgte. Fordi seniorer (over 65 år) er den raskest voksende aldersgruppen i Canada, sier CIHR at forskning på aldring bør prioriteres. Innen 2031 anslår Statistics Canada antallet seniorkvinner til å nå 5,1 millioner eller 24% av den totale kvinnelige befolkningen. Kvinner har lengre forventet levealder enn menn. Byrden av POP øker med alderen; 1 av 2 kvinner over 80 opplever bekkenbunnsdysfunksjon. For noen aldrende kvinner er vaginal kirurgi det eneste alternativet på grunn av komorbiditeter som utelukker mer invasive eller lengre åpne abdominale operasjoner. For tiden er det sann klinisk likevekt mellom BSSVF-M og SSLS. Vår nye mesh-innsettingsteknikk, BSSVF-M, tilbyr fordelene med liten størrelse, dyp, spenningsfri og skreddersydd for individuell anatomi. Dette sikrer midtlinje restaurering av vaginalaksen og opprettholder fleksibilitet for normal blære, tarm og seksuell funksjon. Spenningsfri innsetting av BSSVF-M er en nøkkelforskjell med SSLS, som trekker skjeden stramt mot leddbånd, forårsaker smerte eller returnering av POP etter SSLS. Kirurgisk innovasjon er viktig, men å ta i bruk nye prosedyrer krever pålitelig bevis innhentet gjennom et strengt paradigme for innovasjon, utvikling, utforskning, vurdering, langsiktig studie (IDEAL).

Etterforskerne har studert BSSVF-M de siste 9 årene. Den første utviklingen inkluderte en magnetisk resonansavbildningsstudie som etablerte gjenoppretting av bekkenets anatomi sammenlignbar med normal. En utforskende prospektiv kohortstudie fulgte, som viste at BSSVF-M er trygg, lett å lære til andre kirurger og vellykket hos 77 % av kvinnene etter ett år, med OPTIMAL sammensatt resultat. Dette er overlegent den rapporterte 60 % suksessen til SSLS og informerte kraftberegningen vår for den foreslåtte RCT. En uformell undersøkelse av 50 Western Society for Pelvic Medicine-kirurger indikerte at en gjennomsnittlig økning på 14 % i sammensatt resultatsuksess ville være tilstrekkelig til å ta i bruk en ny vaginal suspensjonsteknikk. Etterforskerne er nå på IDEAL vurderingsstadiet, der vår nye teknikk garanterer en RCT før utbredt adopsjon. Resultatene av denne studien vil informere kirurger direkte om mesh bør brukes til vaginal reparasjon av POP og hvordan de skal gi råd til pasienter. Denne studien inkluderer kunnskapsoversettelse for kvinner for å forstå bekkenbunnssymptomer, relatert tilstandsspesifikk livskvalitet, seksuell helse og kroppsbilde etter to vaginale operasjonsprosedyrer. En grundig kostnadseffektivitetsanalyse vil informere ulike interessenter og beslutningstakere om kostnadseffektivitet.

Hovedmål:

For å sammenligne BSSVF-M vs. SSLS via OPTIMAL sammensatt resultatmål ved 2 år.

Sekundære mål:

For å bestemme tilstandsspesifikke urin-, tarm- og POP-symptomer, livskvalitet, nyoppståtte bekkensmerter, kjønnsspesifikk kroppsbilde, seksualitet, global forbedring, uønskede hendelser, reoperasjoner og helsenytte opptil 2 år etter BSSVF-M vs. SSLS . Validerte spørreskjemaer og uønskede hendelser vil bli brukt. En Markov-modell vil anslå 10-års helsegevinster og kostnader ved operasjon.

Intervensjoner:

Pasienter > 19 år, symptomatisk POP (stadium 1-4) randomisert til BSSVF-M eller SSLS. Begge operasjonene utføres gjennom de samme vaginale snittene. BSSVF-M bruker bilaterale syntetiske polypropylennettarmer for å støtte skjedeveggen og SSLS bruker to syntetiske suturer festet uni- eller bilateralt. Siden begge utføres gjennom samme snitt, vil ikke kvinner kjenne behandlingen deres. Gruppeoppdrag vil forbli blindet gjennom prøveslutt. Kirurger vil motta gruppetildeling umiddelbart før operasjonen. For å redusere skjevhet vil forskningspersonell som utfører bekkenundersøkelser for å evaluere det primære resultatet være blinde for typen prosedyre. Pasienter vil bli sett og undersøkt 6 uker, 1 år og 2 år etter operasjonen. De vil fylle ut spørreskjemaer. 6 måneder postoperativt vil de motta en telefonsamtale og fylle ut et spørreskjema for helseverktøy.

Rekruttering/tidslinje:

Etterforskerne forventer rekruttering over 2,5 år (høsten 2016-våren 2019). Total tidslinje for forsøket er 5 år, for å sikre oppfølging av alle rekrutterte kvinner i 2 år postop. Hovedsenteret i Vancouver (2 kirurger) er forpliktet til å rekruttere 1-2 pasienter per uke eller 130 totalt. Edmonton (1 kirurg), Calgary (1 kirurg) og Montreal (2 kirurger) ville rekruttere 76 pasienter hver. Basert på tidligere erfaring med pilotstudien av BSSVF-M og OPTIMAL, forventer etterforskerne at omtrent 90 % av de inviterte kvinnene vil melde seg frivillig og 5 % av dem vil ombestemme seg om deltakelse ved baseline. Gitt at NPA utfører 4 til 8 vaginale operasjoner for POP per måned, forventer etterforskerne ingen rekrutteringsutfordringer. Basert på kirurgiske volumer og forpliktelse til forskning, bør de andre stedene også nå mål. Alle kirurger er eksperter på vaginal kirurgi for POP (inkludert SSLS) og alle unntatt én har utført BSSVF-M. De tilbyr foreløpig ikke BSSVF-M utenfor forskningsstudier. I følge nasjonale legitimasjonsorganisasjoner og vår kirurgiske undersøkelse krever kirurger minst 5 og i gjennomsnitt 8 prosedyrer for å bli kjent med en ny vaginal POP-teknikk. Assistanse med 8 tilfeller vil bli gitt til kirurgen som ikke er opplært til å utføre BSSVF-M. I tillegg vil det bli gitt videoinstruksjon for å standardisere prosedyre og materialer.

Utfordringer/demping:

Overholdelsesproblemer:

Overholdelse av oppfølging kan være et problem på grunn av oppfølging i 2 år. Pasienter vil bli screenet for fremtidig etterlevelse ved rekruttering, og koordinatoren på hvert sted vil følge hver pasient kvartalsvis over de 2 årene, og be om oppdatert kontaktinformasjon på hvert tidspunkt.

Tap ved oppfølging:

Etterforskerne forventer likheter i tap til oppfølging (15 %) til OPTIMAL. For å redusere tap for oppfølging, vil etterforskerne refundere pasientparkering og reisekostnader med et lite stipend.

Avblinding av deltakere:

Ved komplikasjoner som følge av enten operasjonen, kan pasienter eller bedømmere bli oppmerksomme på gruppeoppgaven. For eksempel, hvis en pasient utvikler eksponering av vaginalnettet, vil bekkenundersøkelsen avsløre dette på forskjellige tidspunkter, og kirurgi kan være nødvendig for å fjerne nettet som er eksponert i skjeden. Dette kan introdusere skjevhet i vurderinger på ulike tidspunkt, men det vil sannsynligvis ikke påvirke det primære sammensatte utfallsmålet etter 2 år. Basert på vår tidligere erfaring med BSSVF-M, forventer etterforskerne at ublindende komplikasjoner vil være mindre enn 5 % av den totale prøven. Primærkirurgen som behandler komplikasjoner og behov for reoperasjon er ikke involvert i bekkenundersøkelsesvurderinger. De fleste komplikasjoner vil bli korrigert med 2 år, så den blindede bedømmeren ved 2 år vil ikke være i stand til å identifisere gruppeoppgave.

Eksempelstørrelse:

179 kvinner/gruppe (358 totalt). Vår vestkanadiske undersøkelse av 50 kirurger indikerte at den minste klinisk relevante forskjellen for å endre kirurgisk praksis ville være en absolutt endring på 14 %. Andelen suksess i SSLS-kontrollgruppen var 60,5 % i OPTIMAL-studien og suksessraten med BSSVF-M var 77 % i vår ettårige pilotstudie. Pilotstudien vår var liten og designet for å informere om en effektberegning for en RCT; den studerte ikke langsiktige resultater, kostnadseffektivitet eller KT-strategier. Studier av mesh vs suturer ved kirurgi for urininkontinens indikerer at mesh er mer vellykket, holdbart og kostnadseffektivt enn suturer, derfor forventer etterforskerne lignende resultater for POP, med vedvarende holdbarhet av mesh over tid. Vår primære analytiske strategi, etter eksemplet med OPTIMAL-studien, vil kun inkludere pasienter som kommer for 2-års oppfølging eller som mislyktes ved siste oppfølging. Pasienter som ikke kommer til sin 2-års oppfølging, men som var sviktende ved siste oppfølging, vil bli regnet som svikt. Prøvestørrelsen ble bestemt basert på en to-prøvetest av uavhengige proporsjoner, ved bruk av tosidig µ=0,05, forventet vellykkede utfallsrater 60 og 75 %, kraft=80 % og ga 152 pasienter/gruppe. For å gjøre rede for et estimert tap på 15 % ved oppfølging (pasienter som aldri hadde et oppfølgingsbesøk eller som ble ansett som vellykkede ved sin siste oppfølging), i likhet med OPTIMAL-studien, ble prøvestørrelsen vår økt til 179 per gruppe .

Tildeling:

Tilfeldig tildeling skjer via et nettbasert tildelingssystem. En statistiker vil generere en liste over tilfeldige tildelinger, stratifisert av kirurgen og ved hjelp av permuterte blokker i tilfeldig størrelse for å forhindre skjevhet i å gjette neste behandlingstildeling. Selv om alle kirurger vil være dyktige i begge teknikkene, kan forskjeller i erfaring påvirke resultatene. Ved å stratifisere for kirurg, sikrer etterforskerne tilsvarende antall tildelinger til hver behandling på hvert sykehus.

Pasienter vil bli registrert av forskningspersonell ved hvert deltakende senter. Stedskoordinatoren vil randomisere pasienten før operasjonen ved hjelp av det nettbaserte tildelingssystemet.

Pasienter vil bli blindet for typen prosedyre som mottas inntil 2 år etter operasjonen.

Forskningspersonell som evaluerer resultatene ved hvert personlig besøk vil bli blindet for typen prosedyre som deltakerne mottar.

Etikk og formidling

Denne protokollen og skjemaene for informert samtykke vil bli gjennomgått og godkjent av Institutional Review Boards (IRBs) ved hvert deltakende senter med hensyn til vitenskapelig innhold og menneskelige fagforskrifter. Deltakerutdannings- og rekrutteringsmateriellet (og andre etterspurte dokumenter ved behov) vil også bli gjennomgått og godkjent av de etiske vurderingsorganene ved hvert deltakende senter. Etter første gjennomgang og godkjenning vil de ansvarlige IRB-ene gjennomgå protokollen minst årlig. Hver samarbeidspartner vil gi sikkerhets- og fremdriftsrapporter til IRBene minst årlig og innen 3 måneder etter studieavslutning. Eventuelle endringer i protokollen vil kreve en formell endring med hver IRB.

Opplært forskningspersonell vil introdusere forsøket for pasienter som vil få vist undervisningsmateriell om bekkenorganprolaps og forsøksintervensjonene. Pasienter vil ha en informert diskusjon med deltakende personell som vil innhente skriftlig samtykke til deltakelse. Pasientene vil motta informasjonsark og kopi av samtykkeskjema.

All prøverelatert informasjon vil bli lagret sikkert ved koordineringssenteret i Vancouver. All deltakerrelatert informasjon vil bli lagret i låste arkivskap i områder med begrenset tilgang. Alle poster som inneholder navn eller andre personlige identifikatorer vil bli lagret separat fra studieposter identifisert med kodenummer. Alle lokale databaser vil være sikret med passordbeskyttede tilgangssystemer. Deltakernes studieinformasjon vil ikke bli frigitt utenfor studien uten skriftlig tillatelse fra deltakeren, bortsett fra når det er nødvendig for overvåking fra myndigheter og reguleringsmyndigheter. For å sikre konfidensialitet vil data som spres til medlemmer av prøveteamet bli blindet for all identifiserende deltakerinformasjon.