用于脱垂修复的网片与缝合技术的综合结果：一项随机对照多中心试验 (COMET)

背景和理由：

骨盆底由肌肉、神经和筋膜网络组成，具有动态、弹性的支撑韧带。 盆腔器官脱垂 (POP) 发生在承受压力和拉伸的能力超出时，并且随着分娩和衰老而增加。 五分之一的女性需要接受 POP 手术。 阴道悬吊 POP 是过去几十年妇科最重要的理念之一，但研究人员并不知道哪种技术最好。 主申请人开发了一种新型手术：双侧骶棘阴道穹隆固定合成网状臂（BSSVF-M），该手术可能比标准的骶棘韧带悬吊术（SSLS）更成功、更耐用且更具成本效益，因此可能成为在国内和国际上首选阴道 POP 手术。 一项关于 POP 手术管理的 Cochrane 评论得出结论认为，“迫切需要具有足够功效的随机对照试验，评估者采用盲法 [...] 它们尤其需要包括女性的看法。” OPTIMAL 试验是一项比较 2 次 POP 手术的大型随机对照试验，它使用客观测量的 POP、主观改善和需要对 POP 复发进行另一种治疗的综合结果，建立了成功的严格定义。

确定 POP 阴道手术悬吊术的最佳方法可以使女性在工作或娱乐中享受所需水平的身体活动、毫无顾虑地排空肠和膀胱、从事正常的性生活和如果没有不适、痛苦、担心和羞耻，就无法进行这些基本活动。 用于盆腔手术的阴道入路疼痛更小、住院时间更短、恢复更快并且没有外部切口。 然而，什么是最安全、最持久、性价比最高的阴道POP手术呢？ 之前的手术已经产生了不可接受的并发症或需要再次手术以防止 POP 复发。 随之而来的是妇女遭受的更多痛苦和不可接受的医疗保健费用。 由于老年人（65 岁以上）是加拿大增长最快的年龄组，CIHR 指出对老龄化的研究应该被优先考虑。 到 2031 年，加拿大统计局估计老年女性人数将达到 510 万，占女性总人口的 24%。 女性的预期寿命比男性长。 POP 的负担随着年龄的增长而增加； 2 名 80 岁以上的女性中有 1 名经历过盆底功能障碍。 对于一些年长的女性，阴道手术是唯一的选择，因为合并症排除了更具侵入性或更长时间的开腹手术。 目前，BSSVF-M 和 SSLS 之间存在真正的临床平衡。 我们新颖的网状插入技术 BSSVF-M 具有尺寸小、深度大、无张力和适合个体解剖结构的优点。 这确保了阴道轴的中线恢复，并保持了正常膀胱、肠道和性功能的灵活性。 BSSVF-M 的无张力插入是与 SSLS 的一个关键区别，SSLS 将阴道拉紧抵住韧带，导致疼痛或 SSLS 后 POP 的恢复。 手术创新很重要，但采用新手术需要通过严格的创新、发展、探索、评估、长期研究 (IDEAL) 范式获得可靠证据。

在过去的 9 年里，研究人员一直在研究 BSSVF-M。 最初的开发包括一项磁共振成像研究，该研究确定了与正常骨盆解剖结构相当的恢复。 随后进行了一项探索性前瞻性队列研究，表明 BSSVF-M 是安全的，易于教给其他外科医生，并且在一年内对 77% 的女性成功，具有最佳综合结果。 这优于报告的 SSLS 60% 成功率，并为我们对拟议 RCT 的功效计算提供了依据。 对 50 名西方盆腔医学外科医生进行的非正式调查表明，综合结果成功率平均提高 14% 就足以采用新的阴道悬吊技术。 研究人员现在处于 IDEAL 评估阶段，我们的新技术在广泛采用之前需要进行 RCT。 该试验的结果将直接告知外科医生是否应使用网片进行 POP 阴道修复以及如何为患者提供咨询。 该试验包括为女性提供的知识翻译，以了解两次阴道手术后的盆底症状、相关疾病的特定生活质量、性健康和身体形象。 严格的成本效益分析将为不同的利益相关者和政策制定者提供有关成本效益的信息。

主要目标：

通过 2 年时的最佳综合结果测量比较 BSSVF-M 与 SSLS。

次要目标：

确定特定条件下的泌尿、肠道和 POP 症状、生活质量、新发骨盆疼痛、性别特定的身体形象、性行为、整体改善、不良事件、再手术和 BSSVF-M 与 SSLS 后长达 2 年的健康效用. 将使用经过验证的问卷和不良事件方案。 马尔可夫模型将估计 10 年的健康效益和手术成本。

干预措施：

患者 > 19 岁，有症状的 POP（1-4 期）随机分配至 BSSVF-M 或 SSLS。 两种手术均通过相同的阴道切口进行。 BSSVF-M 使用双侧合成聚丙烯网臂支撑阴道壁，SSLS 使用单侧或双侧连接的两条合成缝线。 由于两者都是通过同一个切口进行的，因此女性不会知道他们的治疗方法。 小组分配将在试验结束时保持盲态。 外科医生将在手术前立即接受分组分配。 为了减少偏见，进行骨盆检查以评估主要结果的研究人员将对手术类型视而不见。 患者将在术后 6 周、1 年和 2 年接受检查。 他们会填写问卷。 术后 6 个月时，他们将接到电话并填写一份健康效用调查问卷。

招聘/时间表：

调查人员预计招募时间超过 2.5 年（2016 年秋季至 2019 年春季）。 试验的总时限为 5 年，以确保对所有招募的女性进行术后 2 年的随访。 温哥华的主要中心（2 名外科医生）致力于每周招募 1-2 名患者或总共 130 名患者。 埃德蒙顿（1 名外科医生）、卡尔加里（1 名外科医生）和蒙特利尔（2 名外科医生）各招募 76 名患者。 根据 BSSVF-M 和 OPTIMAL 试点研究的先前经验，研究人员预计大约 90% 的受邀女性将自愿参加，其中 5% 的女性将在基线时改变主意。 鉴于 NPA 每月对 POP 进行 4 至 8 次阴道手术，研究人员预计不会出现招募挑战。 根据手术量和对研究的承诺，其他地点也应该达到目标。 所有外科医生都是 POP（包括 SSLS）阴道手术的专家，除了一名外科医生都进行过 BSSVF-M。 他们目前不提供 BSSVF-M 外部研究。 根据国家认证机构和我们的外科调查，外科医生需要至少 5 次，平均 8 次手术才能熟悉新的阴道 POP 技术。 将向未受过 BSSVF-M 训练的外科医生提供 8 个病例的协助。 此外，还将提供视频指导以标准化程序和材料。

挑战/缓解：

合规问题：

由于随访 2 年，对随访的依从性可能是一个问题。 将在招募时筛选患者未来的依从性，并且每个站点的协调员将在 2 年内每季度跟踪每位患者，并在每个时间点询问更新的联系信息。

失访：

研究人员预计失访率 (15%) 与 OPTIMAL 相似。 为了减少后续损失，研究人员将用小额津贴报销患者停车和旅行费用。

参与者的揭盲：

如果手术引起并发症，患者或评估员可能会意识到分组情况。 例如，如果患者出现阴道网状物暴露，骨盆检查会在不同时间点发现这一点，可能需要手术去除暴露在阴道中的网状物。 这可能会在不同时间点的评估中引入偏差，但它可能不会影响 2 年时的主要综合结果指标。 根据我们之前使用 BSSVF-M 的经验，研究人员预计揭盲并发症将少于总样本的 5%。 处理并发症和需要再次手术的主要外科医生不参与骨盆检查评估。 大多数并发症将在 2 年内得到纠正，因此盲法评估员在 2 年时将无法确定分组情况。

样本量：

179 名女性/组（共 358 名）。 我们对 50 名外科医生进行的加拿大西部调查表明，改变手术实践的最小临床相关差异将是 14% 的绝对变化。 在 OPTIMAL 试验中，SSLS 对照组的成功比例为 60.5%，而在我们为期一年的试点研究中，BSSVF-M 的成功率为 77%。 我们的试点研究规模较小，旨在为 RCT 的功效计算提供信息；它没有研究长期结果、成本效益或 KT 策略。 尿失禁手术中网片与缝合线的研究表明，网片比缝线更成功、更耐用且更具成本效益，因此研究人员预计 POP 的结果相似，随着时间的推移，网片会持续耐用。 以 OPTIMAL 试验为例，我们的主要分析策略将仅包括前来进行 2 年随访或最后一次随访失败的患者。 未参加 2 年随访但最后一次随访失败的患者将被计为失败。 样本量是根据独立比例的双样本检验确定的，使用双侧 µ=0.05，预期成功率分别为 60 和 75%，功效 = 80%，每组 152 名患者。 考虑到估计有 15% 的失访（从未接受过随访或最后一次随访成功的患者），与 OPTIMAL 试验类似，我们的样本量增加到每组 179 人.

分配：

随机分配是通过基于网络的分配系统进行的。 统计学家将生成随机分配列表，由外科医生分层并使用随机大小的置换块来防止在猜测下一个治疗分配时出现偏差。 尽管所有外科医生都精通这两种技术，但经验差异可能会影响结果。 通过对外科医生进行分层，研究人员确保每家医院的每种治疗的分配数量相似。

每个参与中心的研究人员将招募患者。 现场协调员将使用基于网络的分配系统在手术前随机分配患者。

在手术后 2 年内，患者将不知道接受的手术类型。

在每次亲自访问时评估结果的研究人员将不知道参与者接受的程序类型。

伦理与传播

本协议和知情同意书将由每个参与中心的机构审查委员会 (IRB) 就科学内容和人类受试者法规进行审查和批准。 参与者教育和招募材料（以及其他必要的要求文件）也将由每个参与中心的伦理审查机构审查和批准。 在初步审查和批准之后，负责的 IRB 将至少每年审查一次方案。 每个合作者将至少每年一次并在研究终止后 3 个月内向 IRB 提交安全和进展报告。 对协议的任何修改都需要与每个 IRB 进行正式修改。

训练有素的研究人员将向患者介绍该试验，患者将看到有关盆腔器官脱垂和试验干预的教育材料。 患者将与参与人员进行知情讨论，参与人员将获得参与的书面同意。 患者将收到信息表和同意书的副本。

所有与试验相关的信息都将安全地存储在温哥华的协调中心。 所有与参与者相关的信息都将存储在访问受限区域的上锁文件柜中。 所有包含姓名或其他个人标识符的记录将与代码编号标识的研究记录分开存储。 所有本地数据库都将使用受密码保护的访问系统进行保护。 未经参与者书面许可，参与者的研究信息不得在研究之外发布，但政府和监管机构进行监控所必需的除外。 为确保机密性，分发给试验团队成员的数据将不会透露任何识别参与者的信息。